Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, zaklasyfikowany jako „inne leki przeciwpadaczkowe” oraz leki przeciwmigrenowe (kod ATC: N03AX11). Pod względem chemicznym jest sklasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Dokładny mechanizm działania przeciwdrgawkowego i przeciwmigrenowego topiramatu nie został w pełni poznany.¹

Molekularne mechanizmy działania

W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych zidentyfikowano trzy główne właściwości topiramatu, które mogą warunkować jego działanie przeciwpadaczkowe:²

• Blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych – potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów były blokowane przez topiramat w sposób czasowo zależny.³
• Modulacja receptorów GABA_A – topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABA_A oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co wskazuje na nasilenie hamującego działania tego neuroprzekaźnika. Co istotne, działanie to nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin), co świadczy o odmiennym mechanizmie działania topiramatu.⁴ Topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów, co odróżnia go od barbituranów oddziałujących na receptory GABA_A.⁵
• Modulacja receptorów glutaminianergicznych – topiramat wykazuje działanie antagonistyczne wobec kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA), przy czym nie wpływa w widoczny sposób na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, z minimalną aktywnością obserwowaną dla stężeń od 1 μM do 10 μM.⁶

Dodatkowo topiramat działa jako inhibitor niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, choć jego aktywność inhibicyjna jest znacząco słabsza niż w przypadku acetazolamidu. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego elementu aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.⁷

Badania przedkliniczne skuteczności przeciwdrgawkowej

W badaniach na modelach zwierzęcych topiramat wykazywał szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego:⁸

• Działanie przeciwdrgawkowe w testach drgawek wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym u szczurów i myszy
• Skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, włączając:
  • spontaniczną padaczkę u szczurów z napadami tonicznymi
  • napady podobne do napadów absence
  • drgawki toniczne i kloniczne wywołane pobudzeniem ciała migdałowatego
  • drgawki wywołane ogólnym niedotlenieniem

Warto zaznaczyć, że topiramat wykazuje jedynie nieznaczne działanie blokujące wobec drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABA_A.⁹

Interakcje farmakodynamiczne z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Badania przeprowadzone na modelach mysich wykazały, że topiramat w terapii skojarzonej wykazuje:¹⁰

• Działanie synergistyczne przeciwdrgawkowe w połączeniu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne w skojarzeniu z fenytoiną

W ściśle kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym.¹¹

Istotnym aspektem farmakodynamiki topiramatu jest brak rozwoju tolerancji na jego działanie przeciwpadaczkowe u ludzi, co zwiększa jego wartość terapeutyczną w leczeniu długoterminowym.¹²

Badania kliniczne w napadach typu „absence”

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania u dzieci w wieku 4-11 lat z napadami typu absence:¹³

Przeprowadzone badania nie dostarczyły wystarczających dowodów pozwalających na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci z napadami typu absence.¹⁴