Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tolutris

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tolutris, zawierającego telmisartan, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, opierają się na badaniach poszczególnych substancji czynnych oraz ich skojarzonego podawania w modelach zwierzęcych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa przedklinicznego dla każdego składnika oraz ich kombinacji.¹

Dane przedkliniczne dla kombinacji telmisartanu i hydrochlorotiazydu

W badaniach przedklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, dawki powodujące ekspozycję porównywalną z klinicznymi dawkami terapeutycznymi nie wywoływały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej zaobserwowane przy podawaniu każdej z substancji oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach nie mają istotnego znaczenia w kontekście zastosowania terapeutycznego u ludzi.²

Profil bezpieczeństwa telmisartanu

W badaniach przedklinicznych z telmisartanem, podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II oraz inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, obserwowano następujące zmiany:³

• Zmniejszenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu
• Zmiany hemodynamiczne nerek prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny
• Zwiększenie aktywności reniny w osoczu krwi
• Hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego
• Uszkodzenia błony śluzowej żołądka

Uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać poprzez doustne podawanie roztworów soli oraz izolowanie zwierząt w grupach. U psów zaobserwowano dodatkowo rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że zjawiska te są związane z podstawowym działaniem farmakologicznym telmisartanu.⁴

W badaniach dotyczących wpływu na rozwój płodu nie wykazano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie telmisartanu. Jednakże po zastosowaniu toksycznych dawek tej substancji obserwowano wpływ na rozwój noworodków, który przejawiał się mniejszą masą ciała oraz opóźnionym czasem otwarcia oczu.⁵

Badania in vitro nie wykazały działania mutagennego telmisartanu ani odpowiedniego działania klastogennego. Nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy.⁶

Profil bezpieczeństwa hydrochlorotiazydu

Badania z hydrochlorotiazydem wykazały niejednoznaczne działanie genotoksyczne lub rakotwórcze w niektórych modelach doświadczalnych.⁷

Profil bezpieczeństwa amlodypiny

Wpływ na płodność i rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały: opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te obserwowano po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁸

W badaniach płodności nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) na płodność szczurów (samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parowaniem).⁹

W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym amlodypiny prowadzono u szczurów i myszy, którym podawano substancję w karmie przez dwa lata, w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa zastosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹²

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na zróżnicowany profil bezpieczeństwa poszczególnych składników produktu Tolutris. Warto podkreślić, że badania dotyczące łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu nie ujawniły dodatkowych zagrożeń ponad te, które były obserwowane dla poszczególnych substancji. Osobno przedstawiono dane dla amlodypiny, koncentrujące się głównie na wpływie na rozród i potencjale genotoksycznym oraz rakotwórczym.¹³