Właściwości farmakokinetyczne preparatu Tolutris

Produkt leczniczy Tolutris zawierający telmisartan, amlodypinę i hydrochlorotiazyd charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie tych trzech substancji aktywnych u zdrowych pacjentów nie wpływa na farmakokinetykę żadnej z nich, co potwierdza brak istotnych interakcji farmakokinetycznych między składnikami preparatu.¹

Wchłanianie składników preparatu

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 0,5 do 1,5 godziny po przyjęciu. Jego całkowita biodostępność zależy od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wpływa na zmniejszenie biodostępności telmisartanu – pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) ulega redukcji o około 6% po przyjęciu tabletki 40 mg oraz o około 19% po dawce 160 mg. Należy jednak podkreślić, że po 3 godzinach od podania stężenie telmisartanu osiąga podobny poziom niezależnie od tego, czy lek przyjęto na czczo czy po posiłku. Co istotne, niewielkie zmniejszenie wartości AUC nie powoduje zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie wykazuje istotnej kumulacji w osoczu.²

Amlodypina wykazuje dobre wchłanianie po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych, osiągając maksymalne stężenie we krwi w czasie 6-12 godzin od przyjęcia. Bezwzględna biodostępność amlodypiny wynosi od 64% do 80%. Istotne jest, że pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny.³

Po doustnym podaniu preparatu Tolutris, hydrochlorotiazyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1-3 godzinach. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego hydrochlorotiazydu określono, że jego całkowita biodostępność wynosi około 60%.⁴

Dystrybucja składników preparatu

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się on głównie z albuminami oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami poza układem naczyniowym.⁵

Amlodypina wykazuje objętość dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza.⁶

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji mieści się w zakresie 0,83-1,14 l/kg.⁷

Metabolizm składników preparatu

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopem węgla ¹⁴C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁸

Amlodypina charakteryzuje się okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.⁹

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim.¹⁰

Eliminacja składników preparatu

Telmisartan jest eliminowany głównie drogą wydalania żółciowego. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem ¹⁴C większość podanej dawki (ponad 97%) została usunięta z kałem. Jedynie niewielkie ilości leku zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ponad 20 godzin.¹¹

Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tą samą drogą wydalane jest około 60% metabolitów.¹²

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi od 10 do 15 godzin.¹³

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Telmisartan wykazuje farmakokinetykę nieliniową w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, ze wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Natomiast amlodypina i hydrochlorotiazyd charakteryzują się farmakokinetyką liniową.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) i osób młodszych. W przypadku amlodypiny czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u osób starszych i młodszych, jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, z towarzyszącym zwiększeniem AUC oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca obserwowane zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji było zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁵

Płeć

Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednak w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci. W przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do większego stężenia w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak różnica ta nie jest uważana za istotną klinicznie.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. Na podstawie doświadczeń z pacjentami z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu był wydłużony. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji wynosi 34 godziny.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁹

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.²⁰

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne amlodypiny w populacji 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 l/h oraz u osób płci żeńskiej 16,4 i 21,3 l/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane zgłaszane dla dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.²¹