Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania produktu leczniczego Suvardio Plus dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej rozuwastatyny i ezetymibu. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Terapia skojarzona ezetymibu i statyn

W badaniach oceniających jednoczesne zastosowanie ezetymibu i statyn zaobserwowano działania toksyczne typowe dla statyn, przy czym niektóre z tych działań wykazywały większe nasilenie w porównaniu z monoterapią statynami. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym między lekami stosowanymi łącznie. Co istotne, takich nasilonych działań niepożądanych nie zaobserwowano podczas badań klinicznych.²

Miopatię u szczurów stwierdzano wyłącznie po zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie większe wartości AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy większe wartości AUC dla aktywnych metabolitów ezetymibu.³

W szeregu badań in vivo i in vitro nie wykazano potencjalnego działania genotoksycznego ezetymibu stosowanego zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statynami. Długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy ezetymibu również dały wyniki negatywne.⁴

Wpływ na rozwój płodu

Terapia skojarzona ezetymibu i statyn nie wykazywała działania teratogennego u szczurów. Natomiast u ciężarnych samic królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu, takich jak:⁵

• zrośnięcie kręgów piersiowych
• zrośnięcie kręgów ogonowych
• zmniejszenie liczby kręgów ogonowych

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu na aktywność kanału potasowego hERG.⁶

Toksyczność po dawkach wielokrotnych

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano następujące działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej podczas leczenia:⁷

• zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie na skutek działania farmakologicznego rozuwastatyny
• wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (ale nie u małp), o mniejszym nasileniu

Ponadto zaobserwowano toksyczne działanie większych dawek rozuwastatyny na jądra u małp i psów.⁸

Wpływ na reprodukcję

W badaniach na szczurach rozuwastatyna wykazywała toksyczny wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Efekty te obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, przy ekspozycji ogólnoustrojowej kilkakrotnie większej niż po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁹

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po wielokrotnym podaniu nie zidentyfikowały specyficznego narządu docelowego dla działań toksycznych. U psów otrzymujących ezetymib przez 4 tygodnie w dawkach ≥0,03 mg/kg/dobę zaobserwowano 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym.¹⁰

Interesującym jest, że w trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej ani innych negatywnych efektów oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest w pełni poznane, a ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z terapeutycznym zastosowaniem ezetymibu nie można całkowicie wykluczyć.¹¹

Toksyczność reprodukcyjna

Ezetymib nie wykazywał wpływu na płodność samic i samców szczurów. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików. Ezetymib nie oddziaływał negatywnie na rozwój zarodków i noworodków.¹²

Badania wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.¹³

Należy podkreślić, że stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną wykazywało letalne działanie na zarodki.¹⁴