Właściwości farmakokinetyczne
Suvardio Plus 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne produktu Suvardio Plus, zawierającego połączenie rozuwastatyny i ezetymibu, charakteryzują się specyficznym profilem absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych właściwości, z uwzględnieniem interakcji między składnikami aktywnymi oraz danych dotyczących różnych populacji pacjentów.¹

Interakcje między składnikami aktywnymi

Jednoczesne zastosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią skutkuje 1,2-krotnym zwiększeniem wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla rozuwastatyny. Należy podkreślić, że nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej pomiędzy tymi substancjami w kontekście potencjalnych działań niepożądanych.²

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność tej substancji jest stosunkowo niska i wynosi około 20%.³

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. W osoczu około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami, głównie z albuminą.⁴

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, który obejmuje około 10% podanej dawki. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w jej metabolizmie jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy charakteryzuje się aktywnością o około 50% słabszą niż związek macierzysty, natomiast metabolit w postaci laktonu uważa się za nieaktywny klinicznie. Należy podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁵

Wydalanie rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana w moczu (około 5% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy zastosowaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów na godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C, który odgrywa istotną rolę w wątrobowej eliminacji tej substancji.⁶

Liniowość farmakokinetyki rozuwastatyny

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby.⁷

Polimorfizmy genetyczne a farmakokinetyka rozuwastatyny

Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest ściśle związana z aktywnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi, takimi jak SLCO1B1 (gen kodujący OATP1B1) oraz ABCG2 (gen kodujący BCRP), istnieje zwiększone ryzyko ekspozycji na rozuwastatynę. W szczególności polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA wiążą się z istotnie większą ekspozycją na rozuwastatynę (wyższa wartość AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż tak szczegółowe genotypowanie nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Suvardio Plus w mniejszej dawce dobowej.⁸

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do farmakologicznie czynnego glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin, natomiast sam ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Ze względu na praktycznie zerową rozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach do wstrzykiwań, nie można określić jego bezwzględnej biodostępności. Istotne jest, że przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie wpływa na jego biodostępność po podaniu doustnym, co oznacza, że lek można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku.⁹

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z białkami osocza w bardzo wysokim stopniu – odpowiednio w 99,7% i 88-92%.¹⁰

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitej ilości leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid są powoli eliminowane z osocza, z wyraźnym udziałem krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny.¹¹

Wydalanie ezetymibu

Badania z zastosowaniem ezetymibu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C w dawce 20 mg wykazały, że całkowity ezetymib stanowił u ludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki około 78% podanej ilości izotopu zostało wydalone z kałem, a 11% z moczem. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzano już wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Rozuwastatyna: Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. Badania farmakokinetyczne wykazały, że u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną profil farmakokinetyczny jest podobny jak u dorosłych ochotników.¹³

Ezetymib: Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z osobami młodszymi (18-45 lat). Jednakże zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u osób starszych i młodszych są porównywalne, dlatego modyfikacja dawki u osób starszych nie jest konieczna. W przypadku płci, stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn, jednak efekt terapeutyczny w postaci zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u obu płci, co również nie wymaga dostosowania dawki względem płci.¹⁴

Różnice rasowe w farmakokinetyce

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazały, że mediana wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) jest około 2-krotnie większa niż u osób rasy kaukaskiej. Ponadto, Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Porównania farmakokinetyki u populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.¹⁵

Wpływ niewydolności nerek

Rozuwastatyna: Badania u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa znacząco na stężenie rozuwastatyny ani jej N-demetylowego metabolitu w osoczu. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) odnotowano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było około 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹⁶

Ezetymib: U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny Clkr ≤30 ml/min/1,73 m²) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi osobami (n=9). Taki wzrost nie jest uważany za klinicznie istotny, więc modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna. Warto jednak zauważyć, że u jednego z uczestników badania, który był po przeszczepieniu nerki i przyjmował wiele leków (w tym cyklosporynę), stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.¹⁷

Wpływ niewydolności wątroby

Rozuwastatyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha zaobserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją. Brak danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁸

Ezetymib: U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg skutkowało około 1,7-krotnym zwiększeniem średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z wielokrotnym podawaniem dawki 10 mg dziennie pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugha) zaobserwowano, że średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyła się około czterokrotnie między 1. a 14. dniem badania w porównaniu ze zdrowymi osobami. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna, natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u tych pacjentów.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Rozuwastatyna: Dwa badania farmakokinetyczne rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazały, że ekspozycja w tej grupie wiekowej jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2 lat ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu.²⁰

Ezetymib: Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych jest podobna. Brak danych dotyczących farmakokinetyki ezetymibu u dzieci poniżej 6. roku życia. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią.²¹