Właściwości farmakodynamiczne
Suvardio 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, substancja czynna leku Suvardio, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn), stosowanych w leczeniu zaburzeń lipidowych. Sklasyfikowana jest kodem ATC: C10AA07, co wskazuje na jej miejsce wśród środków obniżających stężenie lipidów we krwi.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), który ogranicza kluczowy etap biosyntezy cholesterolu – konwersję HMG-CoA do mewalonianu będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla rozuwastatyny jest wątroba, co zwiększa jej skuteczność terapeutyczną.²

Działanie rozuwastatyny opiera się na dwóch głównych mechanizmach. Po pierwsze, zwiększa ilość receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia wychwytywanie i rozkład (katabolizm) cząsteczek LDL. Po drugie, hamuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL w krążeniu.³

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy, obejmujące:

• Zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Redukcję stężenia cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Obniżenie stężenia triglicerydów (TG)
• Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)

Dodatkowo lek wpływa na stężenie apolipoproteiny B (ApoB), cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C) i triglicerydów VLDL (VLDL-TG), jednocześnie zwiększając stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I).⁴

Ważnym aspektem działania rozuwastatyny jest również korzystny wpływ na wskaźniki lipidowe takie jak: LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, których obniżenie ma istotne znaczenie w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego.⁵

Odpowiedź na dawkę leku

Efektywność działania rozuwastatyny wykazuje zależność od zastosowanej dawki. Tabela poniżej przedstawia uśrednione procentowe zmiany parametrów lipidowych w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Dane z tabeli jasno wskazują na znaczącą redukcję stężenia LDL-C już przy dawce 5 mg (o 45%), podczas gdy dawka 40 mg powoduje redukcję o 63%. Podobne zależności obserwowane są dla innych parametrów lipidowych.⁶

Dynamika efektu terapeutycznego

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny jest zauważalny już w pierwszym tygodniu leczenia. Po 2 tygodniach pacjenci osiągają około 90% pełnej odpowiedzi na leczenie. Maksymalny efekt terapeutyczny pojawia się zazwyczaj po 4 tygodniach leczenia i utrzymuje się przy kontynuacji terapii.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u osób dorosłych z hipercholesterolemią i hipertriglicerydemią, niezależnie od cech demograficznych takich jak rasa, płeć czy wiek. Wykazano również jej skuteczność w szczególnych populacjach pacjentów, w tym u osób z cukrzycą oraz pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią.⁸

Badania kliniczne w hipercholesterolemii

Badania kliniczne III fazy potwierdziły wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych European Atherosclerosis Society (EAS) cel terapeutyczny dla stężenia cholesterolu LDL poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łączne dane z badań klinicznych III fazy wykazały skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do uzyskania wartości docelowych, zgodnie z zaleceniami European Atherosclerosis Society (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia cholesterolu LDL (9

Rodzinna hipercholesterolemia

W badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki rozuwastatyny od 20 do 80 mg w schemacie wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (przez 12 tygodni leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 53%. U jednej trzeciej pacjentów (33%) udało się osiągnąć cel terapeutyczny według zaleceń EAS, czyli stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ramach dużego badania klinicznego 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywało od 20 do 80 mg rozuwastatyny w schemacie wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki miały korzystne działanie na stężenie lipidów i pozwoliły na osiągnięcie u pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. U 33% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C, które jest celem terapii wg zaleceń EAS (10

W przypadku homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, przeprowadzono otwarte badanie z wymuszonym zwiększaniem dawki leku u 42 pacjentów, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawkach od 20 do 40 mg. W całej badanej grupie stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się średnio o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały dodatkowe korzyści z łączenia rozuwastatyny z innymi lekami hipolipemizującymi:

• Skojarzone stosowanie z fenofibratem – zaobserwowano addytywne działanie zmniejszające stężenie triglicerydów
• Skojarzone stosowanie z niacyną – zaobserwowano wzmocnione działanie zwiększające stężenie cholesterolu HDL

Należy jednak pamiętać o konieczności monitorowania pacjenta podczas stosowania terapii skojarzonej z innymi lekami hipolipemizującymi.¹²

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym METEOR (kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą) uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niewielkim ryzykiem choroby wieńcowej serca (określonym jako <10% w 10-letniej skali ryzyka Framingham), ze średnim stężeniem cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z miażdżycą subkliniczną wykrywaną poprzez pomiar kompleksu intima-media tętnicy szyjnej (CIMT).<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat i z niewielkim ryzykiem choroby wieńcowej serca (określonym jako 13

Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo. Okres obserwacji wynosił 2 lata. Rozuwastatyna znacząco spowolniła progresję maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT) dla 12 analizowanych miejsc na tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo. Różnica wyniosła -0,0145 mm/rok (95% przedział ufności -0,0196 do -0,0093; p<0,0001).<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco zwalniała szybkość progresji maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT) dla 12 miejsc na tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196 do -0,0093; p14

W grupie przyjmującej rozuwastatynę zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna statystycznie), podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)). Należy jednak zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej zależności między zmniejszeniem wartości CIMT a zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p15

Warto podkreślić, że populacja badana w METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej serca i nie reprezentowała docelowej populacji dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Ta dawka powinna być zarezerwowana wyłącznie dla pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁶

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobą sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym. Badanie objęło 17 802 uczestników: mężczyzn (w wieku ≥50 lat) i kobiety (w wieku ≥60 lat).¹⁷

Uczestników randomizowano do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni okres obserwacji wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a okres obserwacji wynosił średnio 2 lata. W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p18

Analizy post-hoc podgrup wysokiego ryzyka w badaniu JUPITER wykazały:

1. U pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali Framingham >20% (1558 pacjentów):
   • Znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego) w grupie rozuwastatyny (p=0,028)
   • Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń o 8,8 na 1000 pacjento-lat
   • Brak zmian w całkowitej śmiertelności (p=0,193)
2. U pacjentów z wyjściowym ryzykiem SCORE ≥5% (9302 pacjentów):
   • Znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego w grupie rozuwastatyny (p=0,0003)
   • Redukcja ryzyka bezwzględnego o 5,1 na 1000 pacjento-lat
   • Brak istotnych zmian w całkowitej śmiertelności (p=0,076)

^{20% (1558 pacjentów) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).”>1920}

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczyło 6,6% pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 6,2% pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszymi przyczynami przerwania terapii były:

• Bóle mięśni – 0,3% w grupie rozuwastatyny vs. 0,2% w grupie placebo
• Ból brzucha – 0,03% w grupie rozuwastatyny vs. 0,02% w grupie placebo
• Wysypka – 0,02% w grupie rozuwastatyny vs. 0,03% w grupie placebo

²¹

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które notowano równie często lub częściej niż w grupie placebo, były:

• Zakażenia dróg moczowych – 8,7% w grupie rozuwastatyny vs. 8,6% w grupie placebo
• Zapalenie nosogardzieli – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs. 7,2% w grupie placebo
• Ból pleców – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs. 6,9% w grupie placebo
• Ból mięśni – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs. 6,6% w grupie placebo

²²