Właściwości farmakokinetyczne
Suvardio 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Suvardio, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej skuteczność kliniczną w leczeniu dyslipidemii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tego leku.¹

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie około 5 godzin. Jest to stosunkowo długi czas w porównaniu z innymi statynami, co może wpływać na profil działania leku. Całkowita biodostępność rozuwastatyny wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja w organizmie

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce zarówno syntezy cholesterolu, jak i usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na jej rozległe przenikanie do tkanek. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 90% rozuwastatyny pozostaje związane, głównie z albuminami. Ten wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na interakcje z innymi lekami o podobnym profilu wiązania.³

Metabolizm rozuwastatyny

W przeciwieństwie do wielu innych statyn, rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu – tylko około 10% leku podlega procesom biotransformacji. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie leków.⁴

W procesie metabolizmu rozuwastatyny uczestniczą głównie następujące enzymy układu cytochromu P450:

• CYP2C9 – główny izoenzym uczestniczący w metabolizmie rozuwastatyny
• CYP2C19 – w mniejszym stopniu
• CYP3A4 – w mniejszym stopniu
• CYP2D6 – w mniejszym stopniu

⁵

Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność biologiczną, choć jest około 50% mniej aktywny niż związek macierzysty. Natomiast metabolit w postaci laktonu uważa się za nieaktywny klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA, co tłumaczy jej wysoką skuteczność w obniżaniu stężenia cholesterolu.⁶

Wydalanie rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest wydalana z organizmu przede wszystkim z kałem – około 90% dawki jest wydalane tą drogą w postaci niezmienionej (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna). Pozostała część, około 5% w postaci niezmienionej, jest wydalana z moczem. Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę.⁷

Średnia wartość (geometryczna) klirensu osoczowego wynosi około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się za pośrednictwem polipeptydu transportującego aniony organiczne w błonie komórek wątroby (OATP-C). Jest to kluczowy mechanizm w procesie eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co oznacza, że farmakokinetyka leku ma charakter liniowy. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianom po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co świadczy o braku kumulacji rozuwastatyny w organizmie przy standardowym dawkowaniu.⁹

Farmakokinetyka rozuwastatyny u szczególnych grup pacjentów

Wpływ wieku i płci

W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Jest to istotna obserwacja kliniczna, ponieważ sugeruje, że modyfikacja dawki ze względu na wiek czy płeć pacjenta nie jest konieczna.¹⁰

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od pochodzenia etnicznego:

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską
• U ras azjatyckich i hinduskich odnotowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax
• Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie

¹¹

Te obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ u pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie niższych dawek początkowych rozuwastatyny ze względu na zwiększoną ekspozycję systemową.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono:

• Łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowego metabolitu w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników

¹²

Wyniki te wskazują na konieczność dostosowania dawki rozuwastatyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz monitorowania skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w tej grupie chorych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu:

• Nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha
• U dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami należącymi do grup z mniejszą liczbą punktów
• Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha)

¹³

Te obserwacje sugerują, że u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (8-9 punktów w skali Childa-Pugha) należy rozważyć redukcję dawki rozuwastatyny, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lek jest przeciwwskazany.

Polimorfizm genetyczny

W wychwytywaniu przez wątrobę inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, biorą udział białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym dotyczącym tych transporterów stwierdza się zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę:¹⁴

• Polimorfizm w genie kodującym SLCO1B1 c.521CC (kodującym OATP1B1) wiąże się z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) niż u osób z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizm ABCG2 c.421AA (kodującym BCRP) wiąże się z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) niż u osób z genotypem ABCG2 c.421CC

¹⁵

Chociaż szczegółowe genotypowanie nie stanowi elementu rutynowej praktyki klinicznej, u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 lub ABCG2 zaleca się stosowanie rozuwastatyny w mniejszej dawce dobowej, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych związanych ze zwiększoną ekspozycją na lek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży zostały ocenione w dwóch badaniach klinicznych:

• Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny w tabletkach przeprowadzono u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• Wykazano, że ekspozycja na rozuwastatynę w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów
• W okresie 2 lat ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu, co świadczy o stabilnej farmakokinetyce leku w tej populacji

¹⁷