Właściwości farmakokinetyczne leku Sumilar HCT

Sumilar HCT zawiera trzy substancje czynne: ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, które charakteryzują się odmiennymi profilami farmakokinetycznymi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych każdej z tych substancji z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu jednej godziny od przyjęcia leku. Wchłanianie określone na podstawie ilości wykrywanej w moczu wynosi co najmniej 56%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²

Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania substancji macierzystej. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej podczas standardowego dawkowania ramiprylu raz na dobę jest osiągane po około czterech dniach leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w około 56%. Ta różnica w stopniu wiązania wpływa na ich dystrybucję i dostępność biologiczną.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega prawie całkowitemu metabolizmowi w organizmie. Główne procesy metaboliczne obejmują przekształcenie do następujących metabolitów:

• ramiprylatu (aktywny metabolit)
• estru diketopiperazynowego
• kwasu diketopiperazynowego
• glukuronidów ramiprylu
• glukuronidów ramiprylatu

Wśród tych metabolitów tylko ramiprylat wykazuje aktywność farmakologiczną.⁵

Wydalanie ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Jest to związane z silnym, wysycalnym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją połączenia z tym enzymem. Ta charakterystyka prowadzi do przedłużonej fazy końcowej eliminacji ramiprylatu, z bardzo małymi stężeniami w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg. Dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem ACE. Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym, jednak wpływ wielokrotnego podawania nie został określony.⁷

Farmakokinetyka ramiprylu w stanach patologicznych

Zaburzenia czynności nerek: Nerkowe wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia we krwi osiąga w ciągu 6-12 godzin od podania. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹⁰

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi 21 l/kg masy ciała. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza.¹¹

Metabolizm i wydalanie amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydala się z moczem.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny w stanach patologicznych

Zaburzenia czynności wątroby: Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas) o około 40-60%.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ulega zmniejszeniu, co prowadzi do zwiększenia pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych.¹⁴

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm w niewielkim stopniu wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹⁵

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Ciągłe podawanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu. Po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg wchłanianie, eliminacja i wydalanie są podobne do obserwowanych w czasie krótkotrwałego leczenia.¹⁶

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się kumulacją w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach stanowi trzykrotność stężenia w osoczu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 4-8 l/kg.¹⁷

Metabolizm hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi w organizmie. Nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów cytochromu P450 (CYP450).¹⁸

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej. Końcowy okres półtrwania wynosi około 6-15 godzin. W ciągu 72 godzin od podania pojedynczej dawki doustnej 60-80% leku wydalane jest w moczu:

• 95% w postaci niezmienionej
• 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS)

Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości wydalane są z żółcią.¹⁹

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu w stanach patologicznych

Niewydolność nerek i serca: U pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony. U pacjentów w podeszłym wieku jest taki sam, z dalszym zwiększeniem maksymalnego stężenia w osoczu.²⁰

Zastoinowa niewydolność serca: U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klirens hydrochlorotiazydu może być zmniejszony.²¹

Niewydolność wątroby: U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby można go stosować tylko z zachowaniem ostrożności.²²

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych składników Sumilar HCT