Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Sumilar HCT

Produkt leczniczy Sumilar HCT, będący skojarzeniem ramiprylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu, wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu ze względu na złożony mechanizm działania oraz potencjalne interakcje między składnikami aktywnymi. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym nie zostały ustalone.¹

Szczególne grupy pacjentów

Kobiety w ciąży

Leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), takimi jak ramipryl, lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) nie należy rozpoczynać w okresie ciąży. U pacjentek planujących ciążę zaleca się zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwnadciśnieniowego o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania dotychczasowej terapii. W razie potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE lub AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie, jeśli jest to wskazane.²

Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje zwiększone ryzyko nagłego znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek po zahamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny. Jest to szczególnie zauważalne przy pierwszym podaniu inhibitora ACE lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.³

Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i konieczne jest zastosowanie ścisłego nadzoru medycznego z monitorowaniem ciśnienia tętniczego u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Pacjenci z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• Pacjenci z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej)
• Pacjenci z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką
• Pacjenci z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub sodu (w tym pacjenci otrzymujący leki moczopędne)
• Pacjenci z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem
• Pacjenci poddawani rozległym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujący środki znieczulające, które powodują niedociśnienie tętnicze

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru sodu. Jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego.⁴

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować szczególną ostrożność. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA), częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie placebo. Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności.⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Brak konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny w tej grupie pacjentów, dlatego leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki i zachować ostrożność zarówno przy włączaniu leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki.⁶

Tiazydowe leki moczopędne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby należy stosować ostrożnie, ponieważ nawet niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową. Maksymalna dobowa dawka ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie powinna przekraczać 2,5 mg.⁷

Produktu Sumilar HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż dawka zawartego w nim ramiprylu (5 mg lub 10 mg) jest większa niż maksymalna dawka (2,5 mg) dozwolona w tej grupie pacjentów.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Sumilar HCT należy regularnie oceniać czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁹

Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jeśli produkt Sumilar HCT stosowany jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie:

• stężenia elektrolitów (w tym potasu)
• kreatyniny
• kwasu moczowego w surowicy

Stosowanie produktu Sumilar HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z:

• Ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• Obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych
• Zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki

Nie zaleca się również stosowania produktu u pacjentów z jedną czynną nerką i u pacjentów z hipokaliemią. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów w podeszłym wieku należy dostosować dawkowanie zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2 charakterystyki produktu leczniczego. W przypadku zaplanowanych zabiegów chirurgicznych, jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją.¹¹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA.¹²

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹³

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano przypadki obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego.¹⁴

Należy przestrzegać następujących zasad dotyczących odstępów czasowych przy zmianie terapii:

• Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu
• Nie rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i innych leków może również zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Dotyczy to:

• Inhibitorów neprylizyny (takich jak racekadotryl)
• Inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu)
• Wildagliptyny

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, stosowanie ramiprylu trzeba natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin i może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.¹⁵

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano również obrzęk naczynioruchowy jelit. Pacjenci z tym powikłaniem zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez nich).¹⁶

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.¹⁷

Zaburzenia elektrolitowe

Stężenie potasu w surowicy

Stosowanie inhibitorów ACE, w tym ramiprylu, może powodować hiperkaliemię. Efekt ten jest szczególnie istotny u pacjentów:

• Z zaburzeniami czynności nerek
• W wieku powyżej 70 lat
• Z niewyrównaną cukrzycą
• Z odwodnieniem
• Z ostrą dekompensacją niewydolności serca
• Z kwasicą metaboliczną
• Przyjmujących suplementy potasu
• Przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas
• Przyjmujących inne substancje zwiększające stężenie potasu w osoczu (np. trimetoprim, ko-trimoksazol)
• Leczonych antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny

Przy jednoczesnym stosowaniu wymienionych substancji zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE.¹⁸

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) z hiponatremią. U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.¹⁹

Stosowanie produktu Sumilar HCT można rozpocząć tylko po wyrównaniu hipokaliemii i występującej jednocześnie hipomagnezemii dowolnego stopnia. Tiazydowe i pokrewne leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię lub nasilić istniejącą hipokaliemię.²⁰

Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,5 mmol/l) u pacjentów z grup ryzyka:

• Pacjenci w podeszłym wieku
• Pacjenci niedożywieni
• Pacjenci przyjmujący wiele leków
• Pacjenci z marskością wątroby, obrzękami i wodobrzuszem
• Pacjenci z niewydolnością wieńcową i niewydolnością serca

W tych przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów naparstnicy na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca. Ryzyko zaburzeń rytmu serca występuje również u pacjentów z wrodzonym lub polekowym wydłużeniem odstępu QT w EKG. Hipokaliemia (a także bradykardia) sprzyja wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu.²¹

Przed rozpoczęciem stosowania tiazydowych leków moczopędnych zaleca się wyrównanie hipokaliemii i towarzyszącej jej hipomagnezemii. Harmonogram kontroli stężenia potasu w osoczu:

• Pierwsza kontrola w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia
• Regularne kontrole stężenia potasu u wszystkich pacjentów
• W przypadku długotrwałego leczenia, u pacjentów z grupy ryzyka można rozważyć kontrole co 3-4 tygodnie

Należy kontrolować stężenie sodu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać lub nasilić istniejącą hiponatremię. U osób ze znacznym zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy i/lub objętości krwi krążącej mogą wystąpić objawy niedociśnienia tętniczego po rozpoczęciu stosowania hydrochlorotiazydu.²²

Hiponatremia może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego kluczową rolę odgrywają regularne kontrole, które powinny być częstsze u pacjentów z grup ryzyka:

• Pacjenci w podeszłym wieku
• Pacjenci niedożywieni
• Pacjenci z marskością wątroby

Obserwowano pojedyncze przypadki hiponatremii z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Tiazydowe leki moczopędne należy stosować tylko po wyrównaniu objętości krwi krążącej. W przeciwnym razie leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza.²³

Hiperkalcemia

Hydrochlorotiazyd pobudza nerkowe wchłanianie zwrotne wapnia i może powodować hiperkalcemię. Może również wpływać na wyniki badania czynności przytarczyc.²⁴

Ryzyko nowotworów skóry

W badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd. W mechanizmie rozwoju NMSC mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu.²⁵

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić:

• Regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany
• Szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych
• Ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV
• Stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, gdy narażenie na promieniowanie jest nieuniknione

Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu.²⁶

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania inhibitorów ACE rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów:

• Z zaburzeniami czynności nerek
• Ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną)
• Leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi

Wymienione grupy pacjentów wymagają szczególnej uwagi i regularnego monitorowania parametrów hematologicznych.²⁷

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.²⁸

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.²⁹

Reakcje nadwrażliwości

Nadwrażliwość na światło

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki nadwrażliwości na światło. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie terapii. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.³⁰

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra wtórna zamkniętego kąta

Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną, powodującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrą, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Do objawów należy:

• Nagłe pogorszenie ostrości widzenia
• Ból oka

Objawy te występują zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.³¹

Zaburzenia metaboliczne

Glikemia i lipidemia

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.³²

Kwas moczowy

Hydrochlorotiazyd, podobnie jak inne leki moczopędne, może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w osoczu, w wyniku zmniejszenia jego wydalania w moczu, i prowadzić do rozwoju hiperurykemii, a u podatnych pacjentów może w konsekwencji zaostrzać występujące wcześniej napady dny.³³

Skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowe

Zaleca się zmniejszenie dawki podczas stosowania z innym przeciwnadciśnieniowym produktem leczniczym, przynajmniej na początku leczenia. Przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub inhibitorów reniny jest nasilane przez leczenie, które zwiększa aktywność reniny w osoczu (leki moczopędne). Należy zachować ostrożność, gdy inhibitor ACE, antagonista angiotensyny II lub bezpośredni inhibitor reniny stosuje się razem z hydrochlorotiazydem, zwłaszcza u pacjentów z niedoborem sodu i/lub pacjentów z hipowolemią.³⁴

Inne specjalne ostrzeżenia

Sportowcy

Sportowcy powinni być świadomi, że produkt Sumilar HCT zawiera substancję czynną, która może dawać dodatnią reakcję w kontrolnych badaniach antydopingowych.³⁵

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowe objawy obejmują:

• Duszność
• Gorączkę
• Osłabioną czynność płuc
• Niedociśnienie tętnicze

Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić Sumilar HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.³⁶

Toczeń rumieniowaty układowy

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, zgłaszano przypadki zaostrzenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są częstsze u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową.³⁷

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Sumilar HCT zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁸