Właściwości farmakokinetyczne
Spiriva 18 mcg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Bromek tiotropiowy stanowi czwartorzędowy związek amoniowy, który nie wykazuje izomerii optycznej i charakteryzuje się bardzo słabą rozpuszczalnością w wodzie. Lek stosowany jest w postaci proszku do inhalacji w kapsułkach twardych. Po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, natomiast mniejsza część trafia do narządu docelowego – płuc. Tiotropium w postaci bromku tiotropiowego jednowodnego mikronizowanego stanowi substancję czynną preparatu Spiriva. Każda kapsułka zawiera 18 mikrogramów tiotropium, co odpowiada 22,5 mikrogramom bromku tiotropiowego jednowodnego.¹ Dawka dostarczona z ustnika aparatu do inhalacji HandiHaler wynosi 10 mikrogramów tiotropium.²

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność tiotropium wynosi 19,5%. Wartość ta sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej bezpośrednio do płuc. Dla porównania, całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium jest znacznie niższa i wynosi zaledwie 2-3%.³

Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu pojawia się stosunkowo szybko – już po upływie 5-7 minut od inhalacji. W stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) najwyższe stężenia tiotropium w osoczu osiągają wartość 12,9 pg/ml, a następnie szybko się zmniejszają, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia w stanie stacjonarnym wynoszą 1,71 pg/ml.⁴

Dystrybucja

Tiotropium wiąże się w znacznym stopniu (72%) z białkami osocza i wykazuje dużą objętość dystrybucji wynoszącą 32 l/kg. Pomimo że dokładne miejscowe stężenie leku w płucach nie zostało określone, sposób podawania wziewnego sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący, co potwierdza ograniczoną dystrybucję leku do ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Metabolizm

Bromek tiotropiowy charakteryzuje się małym stopniem biotransformacji. Badania u młodych, zdrowych ochotników wykazały, że 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych.⁶

Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (mniej niż 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, a następnie podlega sprzęganiu z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Dalsze badania in vitro wykazały, że szlak ten może zostać zablokowany przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), takie jak chinidyna, ketokonazol i gestoden. Oznacza to, że izoenzymy CYP 2D6 i 3A4 są zaangażowane w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki.<sup data-drug="Spiriva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (7

Warto zaznaczyć, że bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach przekraczających dawki terapeutyczne, nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P-450: CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4 w mikrosomach wątroby ludzkiej.⁸

Eliminacja

Skuteczny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników jest wysoki i osiąga wartość 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%).⁹

W przypadku podania leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP, do osiągnięcia stanu stacjonarnego około 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin. Pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwany jest po 7 dniach, bez późniejszej kumulacji leku.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, niezależnie od zastosowanej postaci farmaceutycznej.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium. U pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat klirens nerkowy wynosi 365 ml/min, natomiast u pacjentów w wieku 65 lat i starszych zmniejsza się do 271 ml/min. Ta zmiana nie skutkuje jednak wzrostem wartości AUC0-6,ss (pole pod krzywą stężenia w czasie od 0 do 6 godzin w stanie stacjonarnym) ani Cmax,ss (maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym).<sup data-drug="Spiriva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowanie wieku pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku 12

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z POChP i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), po podawaniu tiotropium raz na dobę w postaci wziewnej do osiągnięcia stanu stacjonarnego, obserwuje się nieznaczne zwiększenie AUC0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe) i podobne wartości Cmax,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny powyżej 80 ml/min).^{80 ml/min).”>13}

W przypadku pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min), dożylne podanie tiotropium powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek. Wartość AUC0-4 godz jest 82% większa, a Cmax jest 52% większe w porównaniu do pacjentów z POChP z niezaburzoną czynnością nerek. Te wyniki zostały potwierdzone również po podaniu suchego proszku do inhalacji.<sup data-drug="Spiriva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr 14

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Jest to związane z faktem, że tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów.¹⁵

Dzieci i młodzież

Brak szczegółowych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych tiotropium w populacji pediatrycznej.¹⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne tiotropium nie wpływają bezpośrednio na właściwości farmakodynamiczne produktu. Oznacza to, że nie obserwuje się prostej korelacji między stężeniem leku w osoczu a jego efektem klinicznym.¹⁷

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych