Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa bromku tiotropium

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bromku tiotropium, substancji czynnej produktu leczniczego Spiriva, pochodzą z szeregu badań farmakologicznych, toksykologicznych i reprodukcyjnych. Wyniki tych badań wskazują na określony profil bezpieczeństwa charakterystyczny dla związków o działaniu przeciwcholinergicznym.¹

Farmakologia bezpieczeństwa i objawy przeciwcholinergiczne

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa obserwowano typowe objawy związane z blokadą receptorów muskarynowych. Efekty te obejmowały:

• Zaburzenia odżywiania – zmniejszenie łaknienia oraz zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Objawy wysuszenia błon śluzowych – suchość w jamie ustnej i nosie
• Efekty wydzielnicze – zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny
• Zmiany okulistyczne – rozszerzenie źrenic
• Efekty kardiologiczne – zwiększenie częstości akcji serca

Powyższe efekty stanowią oczekiwane farmakologiczne działania związane z właściwościami przeciwcholinergicznymi bromku tiotropium i są zgodne z mechanizmem działania leku.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u gryzoni (szczurów i myszy) zaobserwowano dodatkowe istotne efekty, które obejmowały:

• Podrażnienie dróg oddechowych o łagodnym nasileniu, manifestujące się zapaleniem błony śluzowej nosa
• Zmiany w nabłonku jamy nosowej i krtani
• Zmiany w układzie moczowo-płciowym obejmujące:
  • Zapalenie gruczołu krokowego u szczurów
  • Złogi białkowe w pęcherzu moczowym
  • Kamica pęcherza moczowego

Wymienione powyżej efekty obserwowano po ekspozycji na dawki pięciokrotnie przekraczające narażenie terapeutyczne u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa produktu leczniczego.³

Toksyczność reprodukcyjna

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzono kompleksowe badania oceniające wpływ bromku tiotropium na rozrodczość i rozwój potomstwa. Wyniki wskazują, że:

• Wpływ na ciążę – szkodliwy wpływ na przebieg ciąży obserwowano tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki
• Rozwój zarodka i płodu – nie stwierdzono negatywnego wpływu przy dawkach nietoksycznych dla matki
• Poród i rozwój pourodzeniowy – zaburzenia obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek wykazujących toksyczność matczyną
• Działanie teratogenne – bromek tiotropium nie wykazywał działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i u królików
• Płodność i cykle płciowe – w badaniach ogólnej rozrodczości i płodności szczurów nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność ani na cykle płciowe zarówno u rodziców, jak i ich potomstwa, niezależnie od zastosowanej dawki leku

Wyniki te wskazują na brak specyficznego działania toksycznego wobec układu rozrodczego, a obserwowane efekty pojawiały się jedynie w kontekście ogólnego działania toksycznego substancji.⁴

Genotoksyczność i potencjał kancerogenny

Przeprowadzono również specjalistyczne badania oceniające potencjał genotoksyczny i kancerogenny bromku tiotropium. W tych badaniach nie stwierdzono żadnych dowodów na:

• Działanie genotoksyczne – brak mutagennego i genotoksycznego potencjału substancji
• Działanie kancerogenne – nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka powstawania nowotworów po ekspozycji na bromek tiotropium

Wyniki te potwierdzają brak szczególnego zagrożenia genotoksycznego i kancerogennego dla ludzi stosujących terapeutyczne dawki bromku tiotropium.⁵

Ocena marginesu bezpieczeństwa

Istotne efekty toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych, takie jak podrażnienie układu oddechowego, zmiany w układzie moczowo-płciowym oraz toksyczny wpływ na reprodukcję, występowały dopiero po ekspozycji na dawki pięciokrotnie przekraczające maksymalne narażenie terapeutyczne u ludzi. Tak szeroki margines bezpieczeństwa wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Spiriva zawierającego 18 mikrogramów bromku tiotropium w postaci proszku do inhalacji w kapsułkach twardych, przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych.⁶