Właściwości farmakodynamiczne leku Spiriva 18 mikrogramów

Bromek tiotropiowy, substancja czynna leku Spiriva, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne” (kod ATC: R03B B04). Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakodynamicznych tego leku.¹

Mechanizm działania

Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, znanym w medycynie klinicznej jako lek przeciwcholinergiczny. Jego mechanizm działania polega na wiązaniu się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, co hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych.²

Lek wykazuje podobne powinowactwo do wszystkich podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli, przy czym efekt ten jest zależny od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Długotrwałe działanie wynika prawdopodobnie z bardzo powolnej dysocjacji cząsteczki produktu od receptora M3 – okres półtrwania dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium.³

Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie działa wybiórczo i miejscowo na oskrzela. W zakresie stężeń terapeutycznych nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli pod wpływem bromku tiotropiowego jest efektem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. W badaniach in vitro wykazano, że dysocjacja tiotropium od receptora M2 zachodzi szybciej niż od receptora M3, co przejawia się jako kinetycznie zależna selektywność wobec podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania w połączeniu z wolną dysocjacją od receptora przekłada się na znaczące i długotrwałe działanie rozszerzające oskrzela u pacjentów z POChP (przewlekłą obturacyjną chorobą płuc).⁵

Elektrofizjologia serca

W badaniach nad wpływem na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, Spiriva podawana w dawkach 18 µg oraz 54 µg (dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej) przez 12 dni nie powodowała znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP

Program badań klinicznych fazy obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem łącznie 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny składał się z dwóch badań kontrolowanych placebo i dwóch z aktywną kontrolą (ipratropium), natomiast dwa badania 6-miesięczne przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. W badaniach oceniano parametry czynności płuc oraz istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związana ze stanem zdrowia.⁷

Wpływ na czynność płuc

Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę powodowało znaczącą poprawę czynności płuc (mierzoną parametrami FEV1 – natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa i FVC – natężona pojemność życiowa) już w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny, co umożliwiło stosowanie leku raz na dobę. Farmakodynamiczny stan stacjonarny był osiągany w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia.⁸

Podanie bromku tiotropiowego powodowało również znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), co stwierdzono na podstawie codziennych zapisów prowadzonych przez pacjentów. Działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez cały okres jednego roku stosowania leku, bez objawów tachyfilaksji (zmniejszenia odpowiedzi na lek w miarę jego stosowania).⁹

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym z udziałem 105 pacjentów z POChP wykazano, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez pełne 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek podano rano, czy wieczorem.¹⁰

Wpływ na duszność i tolerancję wysiłku

Bromek tiotropiowy wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością, ocenianą przy użyciu Transition Dyspnoea Index. Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.¹¹

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP, badano stopień zmniejszenia uczucia duszności powysiłkowej. Wykazano, że 6-tygodniowe stosowanie produktu Spiriva znacząco poprawiało ograniczony z powodu choroby czas tolerancji wysiłku. W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto poprawę o 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo.¹²

Wpływ na jakość życia

W 9-miesięcznym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, Spiriva poprawiała jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Odsetek pacjentów przyjmujących Spiriva, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (więcej niż 4 jednostki) wyniósł 59,1% w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p=0,029), co daje różnicę 10,9% na korzyść Spiriva. Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69-6,68).¹³

Poprawa w poszczególnych poddomenach kwestionariusza SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa we wszystkich wymienionych poddomenach była znamienna statystycznie.¹⁴

Wpływ na zaostrzenia POChP

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (27,8% vs 32,2% w grupie placebo) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń o 19% (0,85 vs 1,05 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania leku).¹⁵

Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,18 vs 0,25 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania leku).¹⁶

Porównanie z salmeterolem – badanie roczne

W rocznym randomizowanym podwójnie zaślepionym i podwójnie maskowanym badaniu prowadzonym w równoległych grupach porównano wpływ leczenia produktem Spiriva 18 mikrogramów raz na dobę z wpływem leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku.¹⁷

† Czas [dni] odnosi się do 1. kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

§ Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały.

* Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.¹⁸

W porównaniu do salmeterolu, Spiriva spowodowała wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni vs 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Spiriva spowodowała również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia wymagającego hospitalizacji (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001).<sup data-drug="Spiriva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do salmeterolu, produkt Spiriva spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Produkt Spiriva spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P19

Długoterminowe badania kliniczne (1-4 lata)

W 4-letnim podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 otrzymujących placebo, 2987 otrzymujących Spiriva), poprawa FEV1 w wyniku stosowania Spiriva, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez cały 4-letni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych produktem Spiriva, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% vs 55,4%, p<0,001).<sup data-drug="Spiriva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymujących placebo, a 2987 otrzymujących produkt Spiriva), poprawa FEV1 w wyniku stosowania produktu leczniczego Spiriva, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych produktem Spiriva, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p20

Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla produktu Spiriva oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny (HR) tiotropium/placebo wyniosło 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97).²¹

Leczenie tiotropium zmniejszyło ponadto ryzyko niewydolności oddechowej (ocenianej na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 vs 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).²²

Porównanie Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat

W długoterminowym, aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, porównano skuteczność i bezpieczeństwo produktów Spiriva HandiHaler oraz Spiriva Respimat (5694 pacjentów otrzymywało Spiriva HandiHaler, 5711 pacjentów otrzymywało Spiriva Respimat). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem).²³

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla Spiriva HandiHaler jak i Spiriva Respimat (wskaźnik ryzyka (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla obu produktów.²⁴

Działanie rozkurczające oskrzela produktu Spiriva HandiHaler utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do działania Spiriva Respimat. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l).²⁵

W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu TioSpir, porównującym produkty Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla obu produktów (iloraz ryzyka (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19).²⁶

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiriva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie.²⁷