Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sojourn 100%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sojourn

Sewofluran jako substancja czynna produktu leczniczego Sojourn (100%, płyn do sporządzania inhalacji parowej) został poddany szeregowi badań przedklinicznych, mających na celu ocenę jego profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych oraz badań wpływu na poszczególne układy narządów.¹

Badania toksykologiczne

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej sewofluranu nie wykazały żadnego specyficznego działania toksycznego na poszczególne narządy zarówno po podaniu jednokrotnym, jak i wielokrotnym. Jest to istotna informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania leku w warunkach klinicznych.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach oceniających wpływ sewofluranu na rozrodczość zaobserwowano pewne efekty wymagające uwagi:³

• U szczurów poddawanych wielokrotnej ekspozycji na dawki sewofluranu wywołujące znieczulenie stwierdzono zmniejszenie częstości zagnieżdżeń zapłodnionych komórek jajowych oraz zmniejszenie liczby ciąż⁴
• Podczas badań rozwojowych przeprowadzonych na szczurach i królikach nie zaobserwowano działania teratogennego sewofluranu⁵
• U szczurów, przy stosowaniu stężeń subanestetycznych w fazie okołoporodowej, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży⁶

Warto podkreślić, że badania reprodukcji na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek do 1 MAC (minimalne stężenie pęcherzykowe) nie dostarczyły dowodów na upośledzenie płodności lub uszkodzenie płodu wywołane przez sewofluran.⁷

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowe badania potencjału mutagennego sewofluranu przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak działania mutagennego tej substancji.⁸ Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego sewofluranu.⁹ W uzupełnieniu, test Amesa nie wykazał działania mutagennego sewofluranu, a także nie stwierdzono wywoływania aberracji chromosomowych w hodowanych komórkach ssaków.¹⁰

Wpływ na układ krążenia i zużycie tlenu

Badania przeprowadzone na psach wykazały korzystny profil bezpieczeństwa sewofluranu w odniesieniu do układu krążenia:¹¹

• Sewofluran nie powodował zespołu podkradania z krążenia wieńcowego¹²
• Nie nasilał istniejącego niedokrwienia mięśnia sercowego¹³
• Po zastosowaniu znieczulenia sewofluranem u zwierząt doświadczalnych obserwowano prawidłowe krążenie wątrobowe i nerkowe¹⁴

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Sewofluran wykazuje istotny wpływ na metabolizm mózgowy i aktywność elektryczną mózgu:¹⁵

• Zmniejsza współczynnik metabolizmu mózgowego tlenu podobnie jak izofluran – przy stężeniu 2,0 MAC obserwowano około 50% redukcję tego współczynnika¹⁶
• W badaniach na zwierzętach nie wykazano znaczącego wpływu na krążenie mózgowe¹⁷
• Sewofluran znacznie obniżał aktywność EEG u badanych zwierząt w porównaniu do równoważnych dawek izofluranu¹⁸

Co istotne, nie znaleziono dowodów na to, że sewofluran jest związany z objawami podobnymi do padaczki w warunkach normokapnii lub hipokapnii. W przeciwieństwie do enfluranu, próby wywołania zapisu EEG przypominającego napad padaczkowy podczas hipokapnii za pomocą rytmicznej stymulacji słuchowej zakończyły się niepowodzeniem.¹⁹

Neuropsychologiczne skutki znieczulenia

Badania przeprowadzone na zwierzętach, w tym na ssakach naczelnych, z użyciem dawek powodujących lekkie lub umiarkowane znieczulenie, ujawniły istotne informacje dotyczące wpływu środków znieczulających na rozwijający się mózg:²⁰

• Stosowanie środków znieczulających w okresie szybkiego rozwoju mózgu lub synaptogenezy może powodować utratę komórek w rozwijającym się mózgu²¹
• Zaobserwowanej utracie komórek mogą towarzyszyć długotrwałe upośledzenia funkcji poznawczych²²

Należy jednak podkreślić, że znaczenie kliniczne obserwowanych skutków nieklinicznych nie jest jednoznacznie określone.²³

Produkty degradacji sewofluranu

Związek A

Związek A to produkt degradacji sewofluranu, który powstaje w pochłaniaczach CO₂. Jego stężenie w normalnych warunkach wzrasta wraz z:²⁴

• Wzrostem temperatury pochłaniacza²⁵
• Wzrostem stężenia sewofluranu²⁶
• Obniżeniem prędkości przepływu świeżego gazu²⁷

W badaniach toksykologicznych na szczurach wykazano:²⁸

• Odwracalne działanie nefrotoksyczne, zależne od dawki i czasu trwania ekspozycji, manifestujące się martwicą pojedynczych komórek w kanalikach bliższych nerek²⁹
• Dowody na wpływ nefrotoksyczny stwierdzano przy stężeniach 25-50 ppm po 6 i 12 godzinach ekspozycji³⁰

Istotne jest podkreślenie, że nie ma pewności czy obserwacje te mają odniesienie do człowieka.³¹ W badaniach klinicznych stwierdzono następujące najwyższe stężenia związku A:³²

• 15 ppm u dzieci (przy stosowaniu wapna sodowanego jako substancji pochłaniającej CO₂)³³
• 32 ppm u dorosłych (przy stosowaniu wapna sodowanego)³⁴
• Do 61 ppm w systemach wykorzystujących wapno barowe jako substancję pochłaniającą CO₂³⁵

Mimo ograniczonych doświadczeń ze znieczulaniem niskoprzepływowym, dotychczas nie stwierdzono żadnych dowodów na wywoływanie zaburzeń czynności nerek przez związek A.³⁶

Związek B

Badania toksykologiczne dotyczące Związku B wykazały, że ekspozycja inhalacyjna na ten związek w stężeniach do 2400 ppm (0,24%) przez okres trzech godzin nie powodowała niekorzystnego wpływu na parametry nerkowe ani na histologię tkanek u szczurów Wistar.³⁷