Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin Teva 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny zostało przebadane w licznych badaniach przedklinicznych na różnych modelach zwierzęcych. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnej toksyczności sitagliptyny oraz jej wpływu na poszczególne układy i narządy przy różnych poziomach narażenia w porównaniu do dawek stosowanych u ludzi.¹

Działanie na nerki i wątrobę

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sitagliptyny na nerki i wątrobę, jednak wyłącznie przy ekspozycji ustrojowej przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym narażenie człowieka nie stwierdzono żadnego wpływu na te narządy, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

Wpływ na struktury kostne

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie człowieka w warunkach klinicznych. W badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono natomiast żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym w stosunku do dawek klinicznych. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało ustalone.³

Neurotoksyczność i wpływ na układ mięśniowy

W trakcie badań na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie człowieka w warunkach klinicznych obserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem sitagliptyną. Zaobserwowane objawy wskazywały na potencjalne toksyczne uszkodzenie nerwów i obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksję
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Dodatkowo, w badaniach histopatologicznych wykazano nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną u ludzi nie obserwowano żadnych ww. objawów.⁴

Genotoksyczność i potencjał kancerogenny

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sitagliptyny, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa farmakologicznego. Badania na modelach zwierzęcych wykazały zróżnicowane wyniki dotyczące potencjału kancerogennego w zależności od gatunku:⁵

• Myszy: Nie stwierdzono działania rakotwórczego sitagliptyny
• Szczury: Zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka

Istotnym ustaleniem jest korelacja między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego obserwowanego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego wpływu stanowi 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzone badania dostarczyły kompleksowych danych dotyczących wpływu sitagliptyny na płodność oraz rozwój pre- i pourodzeniowy. Wyniki tych badań wykazały:⁷

• Brak niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia
• Brak niepożądanych działań w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie narażenie człowieka.⁸

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotność dawki dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Przenikanie do mleka

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania u kobiet karmiących piersią jest fakt, że sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co wskazuje na aktywne przenikanie substancji do pokarmu.¹⁰

Podsumowanie danych toksykologicznych

Wyniki badań przedklinicznych wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa sitagliptyny w stosunku do dawek stosowanych klinicznie. Większość efektów toksycznych obserwowano wyłącznie przy wielokrotnie wyższych dawkach niż stosowane u ludzi, co sugeruje niskie ryzyko wystąpienia podobnych działań u pacjentów przyjmujących lek w dawkach terapeutycznych.¹¹