Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin Teva 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny

Analiza właściwości farmakokinetycznych sitagliptyny dostarcza istotnych informacji dotyczących procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, co ma kluczowe znaczenie dla optymalnego dawkowania i skutecznego leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wchłanianie

Sitagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie leku w osoczu osiąga wartości szczytowe (mediana Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosi 8,52 μM•h, natomiast wartość Cmax osiąga poziom 950 nM. Biodostępność bezwzględna sitagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą sitagliptyny jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.¹

W odniesieniu do zależności farmakokinetyki od dawki, osoczowe AUC sitagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie wykazano pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki, zaś wzrost C24h był mniejszy niż zależny od dawki.²

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję leku do tkanek pozanaczyniowych. Wiązanie sitagliptyny z białkami osocza jest stosunkowo niskie – jedynie 38% leku wiąże się w sposób odwracalny z białkami osocza.³

Metabolizm

Sitagliptyna jest eliminowana z organizmu głównie w postaci niezmienionej z moczem, co oznacza, że metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie w procesie jego eliminacji. Około 79% sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, co potwierdza minimalny udział procesów metabolicznych.⁴

Badania z wykorzystaniem znakowanej izotopowo [14C]sitagliptyny wykazały, że około 16% podanej dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów sitagliptyny, jednak występują one jedynie w śladowych stężeniach i najprawdopodobniej nie przyczyniają się do hamowania aktywności DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Co istotne, sitagliptyna nie hamuje izoenzymów CYP (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, 2B6) ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁶

Eliminacja

Po podaniu doustnej dawki znakowanej izotopowo [14C]sitagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane w ciągu jednego tygodnia – 13% z kałem i 87% z moczem. Końcowy okres półtrwania (t1/2) sitagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Podczas podawania wielokrotnych dawek sitagliptyna wykazuje minimalną tendencję do akumulacji. Klirens nerkowy sitagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min.⁷

Główną drogą eliminacji sitagliptyny jest wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, chociaż znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało jednoznacznie ustalone.⁸

Sitagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Jednak cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny, co sugeruje ograniczony wpływ tego mechanizmu. Co istotne, sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 ani PEPT1/2.⁹

W badaniach in vitro wykazano, że sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Dane kliniczne sugerują, że sitagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p, gdyż w badaniach zaobserwowano niewielki wpływ leku na stężenie digoksyny w osoczu.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Farmakokinetyka sitagliptyny u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2 jest zasadniczo podobna, co wskazuje na przewidywalny profil farmakokinetyczny leku.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sitagliptyny. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) około 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Te zmiany nie zostały uznane za klinicznie istotne, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Sitagliptin Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 12

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek o niższym GFR (≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u osób poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Hemodializa usuwa sitagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku usuwane jest w ciągu 3-4 godzin hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Sitagliptin Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 13

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających dializoterapii zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sitagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na fakt, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny.”>15}

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowywanie dawki sitagliptyny ze względu na wiek pacjenta nie jest wymagane. Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z badań fazy I i II wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu było nieznacznie (o około 19%) wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.¹⁶

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne sitagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u tych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną, co potwierdza liniowa zależność PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku 17

Inne cechy populacji

Dostosowywanie dawki sitagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny.¹⁸