Właściwości farmakokinetyczne Sitagliptin Polpharma

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny zostały szczegółowo zbadane u osób zdrowych oraz pacjentów z cukrzycą typu 2, wykazując podobny profil farmakokinetyczny w obu grupach. Poniżej przedstawiono kluczowe parametry farmakokinetyczne leku, które mają istotne znaczenie w planowaniu terapii.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawki 100 mg sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu występuje w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu (mediana Tmax). Średnia wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) wynosi 8,52 µM•hr, podczas gdy Cmax osiąga wartość 950 nM. Istotnym klinicznie parametrem jest wysoka biodostępność bezwzględna sytagliptyny, która wynosi około 87%.²

Sytagliptyna może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jego farmakokinetykę. Obserwuje się liniowy wzrost AUC proporcjonalny do dawki, natomiast wartości Cmax i C24h wykazują odmienną charakterystykę – Cmax zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki, a C24h mniej niż proporcjonalnie.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję do tkanek. Frakcja leku związana z białkami osocza jest stosunkowo niska i wynosi jedynie 38%, co może mieć znaczenie w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków silnie wiążących się z białkami.⁴

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki w postaci niezmienionej, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w całkowitym procesie eliminacji. Około 79% podanej dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁵

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do hamowania aktywności DPP-4 w osoczu. Za ograniczony metabolizm sytagliptyny odpowiada głównie izoenzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁶

Na podstawie badań in vitro ustalono, że sytagliptyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ani 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co może mieć znaczenie przy ocenie potencjalnych interakcji lekowych.⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny osobom zdrowym, całkowita dawka radioaktywna jest eliminowana w ciągu tygodnia, przy czym 87% wydalane jest z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Przy podawaniu wielokrotnym sytagliptyna wykazuje jedynie minimalną tendencję do akumulacji. Klirens nerkowy leku wynosi około 350 ml/min.⁸

Eliminacja sytagliptyny przez nerki zachodzi głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Lek jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jego nerkowej eliminacji, chociaż kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało jednoznacznie określone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki.⁹

Badania wykazały, że inhibitor glikoproteiny P – cyklosporyna, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Lek nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w stężeniach istotnych terapeutycznie. Badania kliniczne sugerują, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P, co wykazano poprzez niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej 50 mg sytagliptyny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. Dodatkowo analizowano farmakokinetykę populacyjną u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia.¹¹

Wyniki badań wykazały następujące zmiany w parametrach farmakokinetycznych w zależności od stopnia niewydolności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC zwiększone około 1,2-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – AUC zwiększone około 1,6-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – AUC zwiększone około 2-krotnie
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC zwiększone około 4-krotnie

W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (GFR ≥ 45 ml/min) zwiększenie ekspozycji na lek nie jest uważane za klinicznie istotne i nie wymaga modyfikacji dawkowania. Natomiast u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania stężenia w osoczu zbliżonego do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. […] U pacjentów z GFR 12

Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki jest eliminowane podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na jej farmakokinetykę. Należy jednak zaznaczyć, że nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>14}

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II ustalono, że wiek pacjenta nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w wieku 65-80 lat stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest na tyle znacząca, aby wymagać dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2, którym podawano pojedyncze dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicę tę uznano za klinicznie nieistotną, szczególnie biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 16

Inne cechy charakterystyczne populacji

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że płeć, rasa i wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, a zatem nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy charakterystyczne.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny