Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin Polpharma 50 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa sytagliptyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnego wpływu sytagliptyny na organy wewnętrzne, układy fizjologiczne oraz procesy reprodukcyjne. Badania te przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych z zastosowaniem dawek wielokrotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przewyższającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi nie odnotowano żadnych niekorzystnych efektów w tych narządach, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

U szczurów przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną obserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy. Warto odnotować, że w 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy 58-krotnym zwiększeniu ekspozycji w porównaniu do narażenia człowieka. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Wpływ na układ nerwowy i mięśnie szkieletowe

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy neurologiczne, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw wskazujący na potencjalne zaburzenia oddechowe
• Nadmierne ślinienie się – mogące świadczyć o podrażnieniu błon śluzowych lub zaburzeniach autonomicznych
• Pieniste wymioty – wskazujące na podrażnienie przewodu pokarmowego
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – mogące świadczyć o zaburzeniach nerwów obwodowych
• Ograniczenie aktywności – potencjalny skutek toksycznego działania na OUN
• Zgarbiona postawa – mogąca wskazywać na dyskomfort lub ból

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. W badaniach histologicznych u psów zaobserwowano również zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy tych samych poziomach ekspozycji (około 23-krotność ekspozycji u człowieka). Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry przy 6-krotnie zwiększonym narażeniu w porównaniu do warunków klinicznych.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁵

Badania potencjału rakotwórczego wykazały, że sytagliptyna nie miała działania kancerogennego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka. Ponieważ wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania toksycznego na wątrobę przy stosowaniu dużych dawek leku.⁶

Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów podczas podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia, co sugeruje brak bezpośredniego wpływu leku na funkcje rozrodcze.⁸

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych. Natomiast w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.⁹

U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta obserwacja może mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹¹

*NOAEL – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych efektów

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających terapeutyczne ekspozycje u pacjentów, a większość niepożądanych działań nie występowała przy niższych, ale nadal znacznie przewyższających kliniczne poziomy narażenia.¹²