Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Na podstawie dostępnych danych klinicznych, ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania sytagliptyny z innymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Jednak pewne interakcje mogą mieć znaczenie kliniczne w określonych grupach pacjentów, zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Należy jednak podkreślić, że u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, metabolizm z udziałem tych enzymów ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm staje się istotniejszy w eliminacji sytagliptyny dopiero w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD).²

Ze względu na to istnieje możliwość, że silne inhibitory CYP3A4 takie jak:

• ketokonazol – lek przeciwgrzybiczy
• itrakonazol – lek przeciwgrzybiczy
• rytonawir – lek przeciwwirusowy
• klarytromycyna – antybiotyk makrolidowy

mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ESRD. Należy zauważyć, że wpływ silnych inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.³

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, może być hamowany przez probenecyd, choć ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Warto zaznaczyć, że jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w badaniach in vivo.⁴

Metformina

Jednoczesne podawanie metforminy w dawce 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ta obserwacja potwierdza, że stosowanie obu leków jednocześnie jest bezpieczne z punktu widzenia interakcji farmakokinetycznych.⁵

Cyklosporyna

Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, będącej silnym inhibitorem glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej 600 mg powodowało zwiększenie wartości AUC i Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Jednak takich zmian nie uznano za istotne klinicznie. Co ważne, klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie, w związku z czym nie należy spodziewać się istotnych interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P.⁶

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna

Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W czasie 10-dniowego stosowania digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę, osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Mimo że nie zaleca się rutynowego dostosowywania dawki digoksyny, należy monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie sytagliptynę i digoksynę, szczególnie tych, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.⁷

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki następujących leków:

• metforminy – leku przeciwcukrzycowego
• gliburydu – pochodnej sulfonylomocznika
• symwastatyny – leku hipolipemizującego
• rozyglitazonu – tiazolidynodionu
• warfaryny – leku przeciwzakrzepowego
• doustnych leków antykoncepcyjnych

Powyższe obserwacje wskazują na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Warto jednak odnotować, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.⁸

Interakcje sytagliptyny z alkoholem

Chociaż w dostarczonych materiałach źródłowych brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji sytagliptyny z alkoholem, warto zwrócić uwagę na kilka istotnych aspektów klinicznych takiego połączenia:

Spożywanie alkoholu podczas terapii sytagliptyną wymaga ostrożności, szczególnie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Alkohol może wpływać na kontrolę glikemii poprzez:

• Hamowanie glukoneogenezy wątrobowej, co może zwiększać ryzyko hipoglikemii
• Nasilenie działania leków hipoglikemizujących
• Maskowanie objawów hipoglikemii, co utrudnia jej rozpoznanie i leczenie

W przypadku terapii skojarzonej sytagliptyną z metforminą lub pochodnymi sulfonylomocznika, spożywanie alkoholu może dodatkowo zwiększać ryzyko hipoglikemii. Ponadto, długotrwałe spożywanie alkoholu może pogarszać kontrolę glikemii i przyczyniać się do rozwoju powikłań cukrzycy.

Tabela interakcji sytagliptyny z innymi substancjami

Podsumowując, sytagliptyna charakteryzuje się niskim potencjałem wchodzenia w istotne klinicznie interakcje lekowe. Większą ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4, oraz u pacjentów stosujących digoksynę, zwłaszcza tych z grupy podwyższonego ryzyka toksyczności digoksyny. W przypadku spożywania alkoholu, kluczowe znaczenie ma edukacja pacjenta na temat możliwego ryzyka hipoglikemii, szczególnie przy terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.⁹