Właściwości farmakokinetyczne – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF zostały szczegółowo zbadane w zakresie oceny biorównoważności oraz farmakokinetyki poszczególnych substancji czynnych. W badaniu biorównoważności przeprowadzonym z udziałem osób zdrowych wykazano, że produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF (sytagliptyna + metforminy chlorowodorek) jest biologicznie równoważny jednoczesnej terapii sytagliptyną i metforminą podawaną w postaci oddzielnych tabletek¹.

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym w dawce 100 mg osobom zdrowym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Stężenie maksymalne w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu (mediana Tmax), a średnie osoczowe AUC wynosi 8,52 μM•h przy Cmax na poziomie 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Sytagliptyna może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków, ponieważ przyjmowanie jej podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę leku².

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Jednakże w przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki (wzrost Cmax jest większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki)³.

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest stosunkowo niewielka i wynosi 38%⁴.

Metabolizm

Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji sytagliptyny, która jest wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej (około 79% dawki). Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do aktywności hamującej DPP-4 w osoczu krwi⁵.

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co potwierdzono w badaniach in vitro⁶.

Eliminacja

Po podaniu doustnym [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej jest eliminowane w ciągu jednego tygodnia od podania – 13% z kałem i 87% z moczem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu dawek wielokrotnych⁷.

Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min. Eliminacja zachodzi głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało dotąd ustalone⁸.

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Natomiast sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina P (do 250 μM)⁹.

W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P¹⁰.

Charakterystyka farmakokinetyczna sytagliptyny w określonych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny była generalnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2¹¹.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono otwarte badanie z użyciem dawki jednorazowej oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu do zdrowych osób. Dodatkowo wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej¹².

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie odpowiednio u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ to zwiększenie nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów nie jest konieczne<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 13.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki)<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 14.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy spodziewać się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>15}.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było jedynie o około 19% wyższe niż u osób młodszych¹⁶.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 17.

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Z łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań wynika, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny¹⁸.

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy u zdrowych osób wynosi około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowi 20-30% dawki podanej¹⁹.

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niepełnością. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu standardowo zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane w ciągu 24 do 48 godzin po podaniu dawki i zazwyczaj nie przekraczają 1 µg/ml²⁰.

W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 µg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek²¹.

Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano szczytowe stężenia w osoczu niższe o 40%, 25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku wartości pozostaje nieznane²².

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Przenika ona do erytrocytów, a maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi 63-276 l²³.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy²⁴.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>25}.

Dane tabelaryczne dotyczące właściwości farmakokinetycznych

Dane dotyczące badań przedklinicznych

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF w formie produktu złożonego. W 16-tygodniowych badaniach na psach leczonych albo metforminą w monoterapii, albo metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, nie obserwowano dodatkowego działania toksycznego w terapii skojarzonej. Poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom bez obserwowanego działania) w tych badaniach występował przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6-krotnie poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5-krotnie poziom narażenia człowieka²⁶.

Badania przedkliniczne sytagliptyny

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka, natomiast przy narażeniu 19-krotnie większym niż narażenie człowieka nie obserwowano żadnych efektów toksycznych. Przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie w warunkach klinicznych, obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów, ale nie wykazano wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym w 14-tygodniowym badaniu. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane²⁷.

U psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne obserwowano przemijające objawy toksycznego uszkodzenia nerwów (oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa). Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim. Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry²⁸.

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. U myszy sytagliptyna nie wykazywała działania rakotwórczego. U szczurów natomiast stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez wpływu to 19-krotność narażenia klinicznego), zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi²⁹.

Nie obserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed i podczas parzenia się. W badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych³⁰.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1)³¹.

Badania przedkliniczne metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka³².