Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Analiza wyników badań farmakokinetycznych wykazała, że równoczesne podawanie wielokrotnych dawek sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę żadnej z tych substancji czynnych.¹

Należy podkreślić, że chociaż dla produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF nie przeprowadzono kompleksowych badań interakcji farmakologicznych, to szczegółowe badania interakcji zostały przeprowadzone oddzielnie dla poszczególnych substancji czynnych – sytagliptyny i metforminy.²

Interakcje, przy których jednoczesne stosowanie jest niezalecane

W przypadku produktu Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF istnieją określone interakcje, których należy bezwzględnie unikać ze względu na znaczące ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych:³

• Środki kontrastowe zawierające jod – stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF musi zostać przerwane przed badaniem obrazowym z użyciem jodowych środków kontrastowych lub podczas takiego badania. Ponowne włączenie leku może nastąpić najwcześniej po 48 godzinach od badania i wyłącznie po potwierdzeniu stabilnej czynności nerek.⁴

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF jest zdecydowanie przeciwwskazane. Interakcja ta jest szczególnie niebezpieczna ze względu na znacząco zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Ryzyko to jest szczególnie podwyższone w przypadku współwystępowania takich czynników jak głodzenie, niedożywienie lub zaburzenia czynności wątroby.⁵

Mechanizm tej interakcji związany jest ze zdolnością alkoholu do zaburzania metabolizmu kwasu mlekowego, co w połączeniu z metforminą, która może powodować jego zwiększoną produkcję, prowadzi do potencjalnie zagrażającej życiu kwasicy mleczanowej. Dlatego pacjenci przyjmujący Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF powinni być szczegółowo poinformowani o konieczności powstrzymania się od spożywania alkoholu.

Interakcje wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Istnieje szereg produktów leczniczych, których jednoczesne stosowanie z lekiem Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF wymaga szczególnej ostrożności i monitorowania stanu pacjenta:⁶

• Produkty lecznicze wpływające na czynność nerek – leki takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II oraz leki moczopędne (szczególnie pętlowe) mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku ich jednoczesnego stosowania z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie funkcji nerek.⁷
• Inhibitory transporterów nerkowych – jednoczesne stosowanie leków wpływających na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych, takich jak inhibitory transportera kationów organicznych 2 (OCT2) lub transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE), np. ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir czy cymetydyna, może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę i zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej. Podczas terapii skojarzonej należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.⁸
• Leki wykazujące działanie hiperglikemiczne – glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i diuretyki mogą powodować wzrost stężenia glukozy we krwi. Przy równoczesnym stosowaniu tych leków należy częściej kontrolować glikemię, zwłaszcza na początku leczenia, a w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego.⁹
• Inhibitory ACE – mogą obniżać stężenie glukozy we krwi, co w połączeniu z produktem Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF może wymagać dostosowania dawki leku przeciwcukrzycowego zarówno w trakcie leczenia inhibitorem ACE, jak i podczas jego odstawiania.¹⁰

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Badania in vitro oraz dane kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji między sytagliptyną a innymi produktami leczniczymi jest niewielkie.¹¹

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 (przy współudziale CYP2C8), jednak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm odgrywa tylko niewielką rolę w klirensie sytagliptyny. Znaczenie metabolizmu rośnie w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Z tego powodu silne inhibitory CYP3A4 (takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą wpływać na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek.¹²

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny za pośrednictwem OAT3 jest hamowany przez probenecyd, jednak ryzyko klinicznie istotnych interakcji jest uznawane za niewielkie.¹³

Cyklosporyna, silny inhibitor glikoproteiny P, w dawce pojedynczej 600 mg doustnie, podana jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg, zwiększała wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takie zmiany farmakokinetyczne nie są uznawane za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie ulega przy tym znaczącej zmianie. W związku z tym nie należy spodziewać się istotnych interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P.¹⁴

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna: Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. Stosowanie przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę prowadziło do zwiększenia osoczowego AUC dla digoksyny średnio o 11%, a osoczowych wartości Cmax średnio o 18%. Chociaż nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, to pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zatrucia digoksyną powinni być monitorowani podczas jednoczesnego stosowania sytagliptyny.¹⁵

Badania in vitro wskazują, że sytagliptyna nie działa hamująco ani indukująco na izoenzymy CYP450. Badania kliniczne potwierdziły, że sytagliptyna nie powoduje istotnych zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, co sugeruje niskie prawdopodobieństwo interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) in vivo.¹⁶

W warunkach in vivo sytagliptyna może działać jako słaby inhibitor glikoproteiny P.¹⁷

Tabela interakcji produktu Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF

Monitorowanie leczenia produktem Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF w kontekście interakcji lekowych powinno obejmować:¹⁸

• Ścisłe monitorowanie kontroli glikemii
• Regularne oceny czynności nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków mogących na nią wpływać
• Dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania w przypadku pogorszenia kontroli glikemii
• Rozważenie zmian w schemacie leczenia cukrzycy w razie utrzymujących się problemów z kontrolą glikemii
• Szczególną obserwację pacjentów pod kątem objawów kwasicy mleczanowej, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających to ryzyko