Właściwości farmakodynamiczne
Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF należy do grupy farmakoterapeutycznej produktów leczniczych stosowanych w cukrzycy, a dokładniej złożonych doustnych produktów leczniczych hipoglikemizujących (kod ATC: A10BD07). Produkt zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, które razem zapewniają lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptyny chlorowodorek, będący inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów.¹

Sytagliptyna – mechanizm działania

Sytagliptyny chlorowodorek po podaniu doustnym jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Substancje z grupy inhibitorów DPP-4 działają poprzez wzmacnianie działania inkretyn. Hamując enzym DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych czynnych hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Co istotne, mechanizm ten nie powoduje nadmiernego obniżenia glikemii, ponieważ w przypadku niskiego stężenia glukozy we krwi nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu.³

Sytagliptyna wyróżnia się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Warto podkreślić, że sytagliptyna ma inną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści receptorów PPARγ, inhibitory alfa-glukozydazy czy analogi amyliny.⁴

Badania wykazały, że sytagliptyna i metformina mają synergistyczny wpływ na stężenie GLP-1. W badaniu trwającym dwa dni z udziałem zdrowych osób, sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, a sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia zarówno aktywnej, jak i całkowitej postaci GLP-1. Jednoczesne podawanie obu substancji wywierało addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Ponadto, sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, czego nie obserwowano przy stosowaniu samej metforminy.⁵

Sytagliptyna – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach klinicznych sytagliptyna stosowana w monoterapii istotnie obniżała stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c), stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) obserwowano już po 3 tygodniach terapii. Ważne, że podczas leczenia sytagliptyną częstość przypadków hipoglikemii była podobna jak w grupie przyjmującej placebo, a ponadto nie obserwowano przyrostu masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.⁶

U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano poprawę markerów czynności komórek beta trzustki, co potwierdzają następujące wskaźniki:⁷

• wskaźniki modelu oceny homeostazy HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β)
• stosunek stężeń proinsuliny do insuliny
• reaktywność komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek

Badania kliniczne sytagliptyny stosowanej jednocześnie z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą. Dołączenie sytagliptyny skutkowało istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Co ważne, zmiana masy ciała oraz częstość przypadków hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną były podobne jak u pacjentów otrzymujących placebo.⁸

Innym ważnym badaniem było 24-tygodniowe badanie czynnikowe z grupą kontrolną placebo dotyczące leczenia początkowego, w którym stosowano sytagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę). Terapia skojarzona wiązała się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych samą sytagliptyną nie odnotowano zmiany masy ciała. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.⁹

Badania sytagliptyny z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dołączenie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii. Jednakże u pacjentów leczonych sytagliptyną obserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁰

Badania sytagliptyny z metforminą i agonistą receptora PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tej terapii wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo, podobnie jak częstość występowania hipoglikemii.¹¹

Badania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą (przynajmniej 1500 mg) lub bez. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, a u pacjentów przyjmujących insulinę niemieszaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) – 44,3 jednostki insuliny/dobę.¹²

W badaniu tym 73% pacjentów przyjmowało metforminę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹³

Przeprowadzono również 52-tygodniowe badanie porównujące skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodatkowego u pacjentów, u których kontrola glikemii przy stosowaniu metforminy w monoterapii była niewystarczająca. Sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c (średnia zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym -0,7% w tygodniu 52., przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym w obu grupach około 7,5%). Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki glipizydu ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania badania.¹⁴

Należy zwrócić uwagę, że więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. Jednak w grupie leczonej sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Co istotne, częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).¹⁵

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów, oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,70%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę.¹⁶

Pacjentów instruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca. Wyniki badania pokazały, że wśród pacjentów przyjmujących metforminę, w 24. tygodniu, dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo wzrosła o 24 j.m./dobę. Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]).¹⁷

Co istotne, częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37,8% u pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% w stosunku do 19,8%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.¹⁸

Metformina – mechanizm działania

Metformina jest biguanidem o właściwościach przeciwcukrzycowych, który zmniejsza stężenia glukozy w osoczu, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Co istotne, metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii.¹⁹

Metformina działa poprzez trzy główne mechanizmy:²⁰

• zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy
• umiarkowane zwiększenie wrażliwości na insulinę w tkance mięśniowej, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
• opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach

Na poziomie molekularnym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntazę glikogenową. Ponadto zwiększa zdolności transportowe określonych rodzajów transporterów glukozy w błonie komórkowej (GLUT-1 i GLUT-4).²¹

Metformina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów.²²

W prospektywnym badaniu z randomizacją UKPDS stwierdzono długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu samą dietą, wykazała:²³

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034²⁴
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017²⁵
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)²⁶
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01)²⁷

Badanie TECOS – bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe sytagliptyny

W randomizowanym badaniu TECOS uczestniczyło 14 671 pacjentów z wartością HbA1c wynoszącą od 6,5% do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CV). Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339).<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 28

Podczas badania całkowita średnia szacunkowa różnica wartości HbA1c między grupami leczonymi sytagliptyną i otrzymującymi placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji.<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p 29

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, wykazano, że sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.³⁰

Wpływ na parametry glikemii w badaniach klinicznych

Poniższa tabela przedstawia wyniki HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących leczenia sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą:

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego będącego skojarzeniem sytagliptyny i metforminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.³¹

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch badaniach trwających 54 tygodnie. W badaniach tych dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu – XR) porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.³²

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA1c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Ponadto, w 54. tygodniu nie stwierdzono większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą. Dlatego produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.³³