Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF zostały uzyskane na podstawie badań prowadzonych zarówno dla połączenia sytagliptyny z metforminą, jak i dla każdego z tych związków oddzielnie. Kompletna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego stanowi istotny element charakterystyki produktu leczniczego i dostarcza cennych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach z wykorzystaniem dokładnie tego produktu leczniczego, dostępne są dane z 16-tygodniowych badań na psach leczonych metforminą w monoterapii lub metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną. W tych badaniach nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii. Badania te wykazały poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się efektu) przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6-krotnie poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5-krotnie poziom narażenia człowieka.²

Sytagliptyna – dane dotyczące toksyczności

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny wykazano kilka istotnych obserwacji dotyczących jej potencjalnej toksyczności w różnych narządach i układach:

Toksyczność narządowa

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, ale dopiero przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Efekty toksyczne pojawiały się przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie większym od narażenia człowieka nie obserwowano żadnych toksycznych efektów.³

Interesujące zjawisko zaobserwowano w odniesieniu do zębów u szczurów. Przy narażeniu 67-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi w warunkach klinicznych, stwierdzono nieprawidłowości siekaczy. Jednakże w 14-tygodniowym badaniu u szczurów przy narażeniu 58-krotnym nie wykazano wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

Objawy neurologiczne i mięśniowe

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne obserwowano przemijające objawy neurologiczne, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na potencjalne toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy podobnym poziomie narażenia (23-krotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka). Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie zaobserwowano żadnego wpływu na te parametry.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. W zakresie potencjału rakotwórczego wyniki badań różniły się w zależności od gatunku. U myszy sytagliptyna nie wykazywała działania rakotwórczego. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, ale dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka.⁶

Ważne jest podkreślenie, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach nad wpływem sytagliptyny na rozrodczość uzyskano następujące dane:

• Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność zarówno u samic, jak i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed i podczas parzenia się
• W badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych

Zaobserwowano jednak niewielkie, związane z leczeniem anomalie rozwojowe u części zwierząt doświadczalnych. U płodów szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu przekraczającym 29-krotnie narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy podobnym poziomie narażenia (powyżej 29-krotnego narażenia człowieka). Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁸

Istotną obserwacją jest także fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem stężenia w mleku do osocza wynoszącym 4:1.⁹

Metformina – dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, obejmujące badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki tych kompleksowych badań wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa metforminy w kontekście jej stosowania u ludzi.¹⁰

Wnioski z danych przedklinicznych

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa produktu Sitagliptin + Metformin hydrochloride TZF wskazują, że kombinacja tych dwóch substancji aktywnych nie powoduje dodatkowego ryzyka toksycznego w porównaniu do monoterapii. Zarówno sytagliptyna, jak i metformina wykazują akceptowalny profil bezpieczeństwa z szerokim marginesem terapeutycznym. Obserwowane efekty toksyczne pojawiały się przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co sugeruje niskie ryzyko wystąpienia podobnych efektów w praktyce klinicznej.