Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin Adamed 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki u gryzoni przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka. Istotnym jest, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie odnotowano żadnych niekorzystnych efektów w tych narządach. Obserwacja ta wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹

Wpływ na układ stomatognatyczny

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi. W badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby szczurów przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż kliniczne. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało ustalone i wymaga dalszej oceny.²

Neurotoksyczność i miotoksyczność

W badaniach na psach przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Do objawów tych należały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu ustrojowym przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Co istotne, podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego poziom ekspozycji w warunkach klinicznych nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry, co ponownie wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co jest istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa leku. W kontekście potencjalnego działania rakotwórczego badania na myszach nie wykazały takiego efektu. U szczurów natomiast zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy narażenie człowieka.⁴

Wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania nad reprodukcją i rozwojem dostarczyły następujących danych:

1. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia.
2. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywoływała działań niepożądanych.

⁶

W badaniach nad toksycznym wpływem na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.⁷

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla zdrowia reprodukcyjnego człowieka przy stosowaniu sytagliptyny w dawkach terapeutycznych.⁸

Przenikanie do mleka

W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka. Wskaźnik stężenia lek w mleku/osocze wynosił 4:1, co oznacza, że stężenie leku w mleku było czterokrotnie wyższe niż w osoczu.⁹ Informacja ta ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.