Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Profil farmakokinetyczny sytagliptyny został dokładnie przebadany zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Sitagliptin Adamed (sytagliptyna) w oparciu o dotychczas przeprowadzone badania kliniczne.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych stężenie w osoczu krwi osiąga wartości szczytowe (Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na bardzo dobre wchłanianie substancji aktywnej.²

Istotną cechą sytagliptyny jest brak wpływu posiłków na jej parametry farmakokinetyczne. Badania wykazały, że przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę substancji, co oznacza, że Sitagliptin Adamed może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od niego. Ta właściwość zwiększa komfort stosowania leku przez pacjentów.³

W zakresie zastosowanych dawek obserwuje się liniowy wzrost osoczowego AUC dla sytagliptyny proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, podczas gdy wzrost C24h był mniejszy niż zależny od dawki.⁴

Dystrybucja

Sytagliptyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta wartość wskazuje na dobrą penetrację sytagliptyny do tkanek i przestrzeni pozanaczyniowej.⁵

Stopień wiązania sytagliptyny z białkami osocza jest niski – frakcja związana w sposób odwracalny stanowi jedynie 38%. Ten niski odsetek wiązania z białkami osocza zmniejsza ryzyko interakcji lekowych opartych na wypieraniu z tych połączeń.⁶

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędne znaczenie w ogólnym procesie eliminacji leku. Substancja ta jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, co stanowi około 79% podanej dawki.⁷

Na podstawie badań z zastosowaniem [¹⁴C]sytagliptyny zaobserwowano, że około 16% podanej dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów sytagliptyny. Łącznie wykryto sześć metabolitów, występujących w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁸

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁹

Istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych jest to, że sytagliptyna nie wykazuje właściwości hamujących wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani indukujących wobec CYP3A4 i CYP1A2, co potwierdziły badania in vitro.¹⁰

Eliminacja

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C]sytagliptyna) wykazały, że około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania.¹¹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) po podaniu doustnym dawki 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu lek wykazuje minimalny stopień kumulacji w organizmie. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min.¹²

Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało jednoznacznie ustalone.¹³

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Jednak cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie wpływa na zmniejszenie klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje, że ten mechanizm może mieć ograniczone znaczenie w eliminacji leku.¹⁴

Warto podkreślić, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w stężeniach istotnych terapeutycznie, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM). W badaniu klinicznym sytagliptyna miała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁵

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Z uwagi na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, zaburzenia czynności nerek mają znaczący wpływ na jej farmakokinetykę. Przeprowadzono specjalne badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych.¹⁶

Wyniki badań wykazały, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) wartość AUC sytagliptyny w osoczu była zwiększona odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Jednak to zwiększenie ekspozycji nie jest klinicznie istotne i nie wymaga modyfikacji dawkowania w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Z tego powodu u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby osiągnąć w osoczu stężenie zbliżone do obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. […] U pacjentów z GFR 18

Badania wykazały, że sytagliptyna może być usuwana za pomocą hemodializy, jednak skuteczność tego procesu jest umiarkowana – w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczętej po 4 godzinach od podania dawki, usuwane jest około 13,5% leku.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Wynika to z faktu, że lek jest eliminowany głównie przez nerki, a zaburzenia czynności wątroby mają minimalny wpływ na jego farmakokinetykę.²⁰

Należy jednak zaznaczyć, że nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Pomimo braku takich danych, ze względu na główną drogę eliminacji leku przez nerki, nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>21}

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych w fazie I i II badań klinicznych wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku. Zaobserwowano jedynie nieznacznie wyższe (o około 19%) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi u osób w wieku 65-80 lat w porównaniu do osób młodszych.²²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano także u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Podawano im dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest jednak uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg.²³

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku 24

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Dostosowywanie dawki sytagliptyny nie jest konieczne ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki, uzyskanych w fazie I oraz analiza danych farmakokinetycznych w populacji w fazie I i II badań wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny.²⁵