Właściwości farmakodynamiczne

Lek Sitagliptin Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), która klasyfikowana jest kodem ATC: A10BH01. Jest to doustny lek hipoglikemizujący stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2.¹

Mechanizm działania

Skuteczność terapeutyczna sytagliptyny w kontroli glikemii opiera się na jej wpływie na stężenie aktywnych form hormonów inkretynowych. Poprawa kontroli glikemii podczas terapii tym lekiem wynika z pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn.²

Hormony inkretynowe, do których zaliczamy przede wszystkim glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są uwalniane przez komórki jelita przez całą dobę, a ich sekrecja ulega nasileniu w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią integralny element endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy w organizmie.³

Efekty fizjologiczne inkretyn

W warunkach normoglikemii lub hiperglikemii, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny oraz nasilają jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi za pośrednictwem wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych z udziałem cyklicznego AMP.⁴

Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że podawanie GLP-1 lub inhibitorów DPP-4 prowadzi do zwiększenia reaktywności komórek beta trzustki oraz stymuluje biosyntezę i uwalnianie insuliny. Zwiększone stężenie insuliny intensyfikuje wychwyt glukozy przez tkanki.⁵

Dodatkowo GLP-1 wykazuje zdolność do redukcji wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki. Obniżenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym wzroście stężenia insuliny skutkuje ograniczeniem produkcji glukozy w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do spadku stężenia glukozy we krwi.⁶

Glukozależny mechanizm działania

Istotną cechą działania hormonów inkretynowych jest ich zależność od stężenia glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi utrzymuje się na niskim poziomie, nie obserwuje się stymulacji wydzielania insuliny ani hamowania sekrecji glukagonu pod wpływem GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, nasilenie uwalniania insuliny intensyfikuje się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości referencyjnych.⁷

Co ważne, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co stanowi istotny element bezpieczeństwa terapii.⁸

Rola enzymu DPP-4

Aktywność biologiczna hormonów inkretynowych (GLP-1 i GIP) jest naturalnie ograniczana przez enzym dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4), który katalizuje szybką hydrolizę tych hormonów, przekształcając je w nieaktywne metabolity. Sytagliptyna, będąc inhibitorem DPP-4, zapobiega hydrolizie hormonów inkretynowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu.⁹

Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych form hormonów inkretynowych, sytagliptyna stymuluje uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą hiperglikemią, zmiany w stężeniach insuliny i glukagonu wywołane przez sytagliptynę skutkują obniżeniem wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz redukcją stężenia glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku.¹⁰

Różnice w działaniu wobec pochodnych sulfonylomocznika

Należy podkreślić, że glukozależny mechanizm działania sytagliptyny wyraźnie odróżnia ten lek od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te drugie powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może skutkować wystąpieniem hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych.¹¹

Selektywność sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu docelowego. Jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie wykazuje aktywności hamującej wobec blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych, co ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku.¹²