Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Simvasterol

Stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym symwastatyny, wymaga zachowania szczególnej ostrożności ze względu na potencjalne zagrożenia związane z ich działaniem. Lekarz powinien dokładnie zapoznać się z profilem bezpieczeństwa leku i poinformować pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych.¹

Zaburzenia nerwowo-mięśniowe

Stosowanie statyn, w tym symwastatyny, w niektórych przypadkach może wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Simvasterol. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.²

Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywołać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości przekraczających ponad 10-krotnie górną granicę wartości uznanych za prawidłowe. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach zgonów.³

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych częstość występowania miopatii wynosiła:

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę⁴

W badaniu z udziałem pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia.⁵

Stosowanie dawki 80 mg

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego dawkę 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z:

• ciężką hipercholesterolemią
• wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
• u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek
• u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko⁶

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję, należy zastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi.⁷

Populacja azjatycka

Badanie kliniczne wykazało, że częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę wynosiła około 0,24%, podczas gdy u pacjentów innych narodowości (n = 7367) – około 0,05%. Należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.⁸

Zmniejszona czynność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem:

• inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę)
• występowania u pacjentów genotypu SLCO1B1 c.521T>C¹¹

  Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

  Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to:

  • utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych
  • zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami¹²

  Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

  Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5-7 dniach.¹³

  Przed rozpoczęciem leczenia

  Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹⁴

  Ostrożnie należy stosować lek u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

  • podeszły wiek (≥65 lat)
  • płeć żeńska
  • zaburzenia czynności nerek
  • oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
  • indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
  • pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
  • uzależnienie od alkoholu¹⁵

  W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie.¹⁶

  Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁷

  Podczas leczenia

  Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).¹⁸

  Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, produkt należy odstawić.¹⁹

  Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.²⁰

  U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii. Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK, jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.²¹

  Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego, lub chirurgicznego.²²

  Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych

  Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi lekami. Szczególnie istotne są interakcje z:

  • silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat)
  • gemfibrozylem
  • cyklosporyną
  • danazolem²³

  Stosowanie powyższych produktów leczniczych jest przeciwwskazane.

  Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania:

  • amiodaronu
  • amlodypiny
  • werapamilu
  • diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny²⁴

  Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem.²⁵

  Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego.²⁶

  Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowym i statynami. Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.²⁷

  Należy unikać jednoczesnego stosowania:

  • symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem
  • symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną²⁸

  Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego Simvasterol nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.²⁹

  Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę).³⁰

  Lekarze, którzy rozważają skojarzone leczenie symwastatyną i niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę) lub produktami zawierającymi niacynę, powinni dokładnie ocenić stosunek potencjalnych korzyści do zagrożenia oraz ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia i podczas zwiększania dawki obu leków.³¹

  Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.³²

  Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypimoks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.³³

  Wpływ na wątrobę

  Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.³⁴

  Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać:

  • dodatkowy test przed zmianą dawkowania
  • test 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg
  • a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia³⁵

  Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.³⁶

  Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³⁷

  W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Simvasterol.³⁸

  Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.³⁹

  Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takie występowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.⁴⁰

  Cukrzyca

  Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami.⁴¹

  U pacjentów z grup ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

  Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego leczenia. Objawy mogą obejmować:

  • duszność
  • suchy kaszel
  • pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka)⁴³

  Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.⁴⁴

  Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

  Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem:

  • chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera
  • dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki⁴⁵

  Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był na ogół podobny do profilu u pacjentów, którym podawano placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji.⁴⁶

  W badaniu kontrolowanym nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani jakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną.⁴⁷

  U pacjentów w wieku <18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia >48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, dzieci w wieku przed dojrzewaniem i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.^{Substancje pomocnicze}

  Simvasterol zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁹

  Dawka produktu Simvasterol	Zawartość laktozy jednowodnej
  10 mg	65,73 mg
  20 mg	131,46 mg
  40 mg	262,92 mg