Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10AA01). Lek ten, po podaniu doustnym, występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu. Związek ten jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian. Ten etap stanowi wczesną fazę w kaskadzie biochemicznej prowadzącej do syntezy cholesterolu, a jego zahamowanie ogranicza szybkość powstawania cholesterolu w organizmie.¹

Wpływ na profil lipidowy

Symwastatyna wywiera wielokierunkowe działanie na profil lipidowy, skutecznie obniżając stężenie LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy jego wartości są podwyższone, jak i prawidłowe. Mechanizm działania leku obejmuje dwa główne aspekty: zmniejszenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcję receptora LDL. W efekcie dochodzi do ograniczenia wytwarzania i jednoczesnego zwiększenia katabolizmu LDL-C. Podczas terapii symwastatyną obserwuje się znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo, lek powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz redukcję stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Te korzystne zmiany prowadzą do obniżenia stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunku LDL do HDL-C.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od obecności hiperlipidemii. W trakcie badania 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów przyjmowało placebo, przez średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 33% pacjentów (6793) były poniżej 116 mg/dl, u 25% (5063) między 116 a 135 mg/dl, a u 42% (8680) powyżej 135 mg/dl.³

W porównaniu z placebo, terapia symwastatyną w dawce 40 mg na dobę wykazała następujące efekty kliniczne:

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 12,9% w grupie leczonej symwastatyną w porównaniu z 14,7% w grupie placebo (p = 0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005), co przekłada się na bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Ograniczenie potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie ryzyka rewaskularyzacji naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Redukcja ryzyka wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001), a udaru niedokrwiennego nawet o 30% (p < 0,0001)

W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszyła ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, niezależnie od obecności choroby wieńcowej, wieku, płci, występowania nadciśnienia tętniczego czy wyjściowego stężenia cholesterolu LDL.⁴

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu na początku badania wynosiło między 212 a 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie obejmujące dietę, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n = 2221) albo placebo (n = 2223) przez średnio 5,4 roku.⁵

Kluczowe wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszała ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszała ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Istotnie redukowała (o 28%) ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia)

Między grupami nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.⁶

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównywano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg z leczeniem dawką 20 mg na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu obserwacji kontrolnej wyniosła 6,7 lat. MVE zdefiniowano jako chorobę wieńcową zakończoną zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedurę rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedurę rewaskularyzacji naczyń obwodowych.⁷

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania MVE między grupami leczonymi: 25,7% w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 20 mg (n = 1553) w porównaniu z 24,5% w grupie otrzymującej dawkę 80 mg (n = 1477), RR 0,94; 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między dwiema grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej dawkę 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku leczenia częstość występowania miopatii wynosiła około 0,1%.⁸

Skuteczność w pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii

Badania porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w różnych dawkach u pacjentów z hipercholesterolemią wykazały zależne od dawki zmniejszenie stężenia LDL-C:

W badaniach pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, obserwowano:

• Medianę zmniejszenia stężenia triglicerydów odpowiednio o 28% i 33% (placebo: 2%)
• Średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio o 13% i 16% (placebo: 3%)

Wyniki te potwierdzają korzystny wpływ symwastatyny na profil lipidowy u pacjentów z różnymi typami zaburzeń gospodarki lipidowej.⁹

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Skuteczność symwastatyny oceniono również w populacji pediatrycznej (dzieci i młodzież w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH). W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo uczestniczyło 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w średnim wieku 14,1 roku. Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl.¹¹

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną w schemacie dawek rosnących, obserwowano:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względem wartości początkowej)
• Redukcję Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że długoterminowe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pozostają nieznane. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę w tej grupie pacjentów. Ponadto, nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.¹²