Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil może wchodzić w różnorodne interakcje z innymi lekami, które mają istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te wynikają przede wszystkim z metabolizmu syldenafilu za pośrednictwem układu cytochromu P450, głównie poprzez izoenzymy CYP3A4 (główna ścieżka) i CYP2C9 (ścieżka poboczna).¹

Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil

Inhibitory CYP3A4 mogą istotnie zmniejszać klirens syldenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Analiza danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna). Mimo braku obserwacji zwiększonej częstości działań niepożądanych przy równoczesnym stosowaniu tych leków, u pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory CYP3A4 zaleca się rozważenie dawki początkowej 25 mg.²

Szczególnie silne interakcje obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami proteazy HIV:

• Rytonawir (silny inhibitor cytochromu P450) w dawce 500 mg dwa razy na dobę podawany z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodował zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotne) i AUC o 1000% (11-krotne). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu wynosiło nadal około 200 ng/ml w porównaniu do 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Ze względu na te interakcje nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu z rytonawirem, a maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.³
• Sakwinawir (inhibitor CYP3A4) w dawce 1200 mg trzy razy na dobę podawany z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodował zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i AUC o 210%. Syldenafil nie wpływał na farmakokinetykę sakwinawiru.⁴

Inne istotne interakcje z inhibitorami CYP3A4:

• Erytromycyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4) w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni przy jednoczesnym podaniu z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodowała zwiększenie ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%.⁵
• Cymetydyna w dawce 800 mg (nieswoisty inhibitor CYP3A4) podawana z 50 mg syldenafilu powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu o 56%.⁶
• Sok grejpfrutowy, jako słaby inhibitor metabolizmu w ścianie jelita z udziałem CYP3A4, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu.⁷

W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, należy spodziewać się jeszcze silniejszego działania na farmakokinetykę syldenafilu.⁸

Induktory CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie syldenafilu w osoczu:

• Bozentan (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w dawce 125 mg dwa razy na dobę podawany z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zmniejszenie AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%.⁹
• Można spodziewać się, że silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą powodować jeszcze większe zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹⁰

Leki zobojętniające w pojedynczych dawkach (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹¹

Azytromycyna (500 mg na dobę przez 3 dni) nie wykazywała wpływu na wartość AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji ani okres półtrwania syldenafilu i jego głównego metabolitu.¹²

Analiza danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu ze strony następujących leków: inhibitory CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitory CYP2D6 (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), leki moczopędne (tiazydowe, pętlowe, oszczędzające potas), inhibitory konwertazy angiotensyny, inhibitory wapnia, antagoniści receptorów beta-adrenergicznych.¹³

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 µM). Biorąc pod uwagę, że maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu po przyjęciu zalecanej dawki wynosi około 1 µM, jest mało prawdopodobne, aby syldenafil zmieniał klirens substratów tych izoenzymów.¹⁵

Syldenafil (50 mg) nie potęguje wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).²²

Nie wykazano istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (50 mg) z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.²³

Syldenafil (100 mg) nie wpływa na farmakokinetykę w stanie równowagi inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.²⁴

Syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC i Cmax bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) odpowiednio o 49,8% i 42%.²⁵

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Badania dotyczące interakcji syldenafilu z alkoholem wykazały, że syldenafil w dawce 50 mg nie zwiększa hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach alkoholu we krwi wynoszących 80 mg/dl.²⁶

Mimo braku bezpośrednich dowodów na znaczące interakcje farmakodynamiczne między syldenafilem a alkoholem, należy pamiętać o potencjalnym efekcie addycyjnym w zakresie obniżania ciśnienia tętniczego, szczególnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Alkohol sam w sobie ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i obniżające ciśnienie tętnicze. W połączeniu z syldenafilem, który również wpływa na układ naczyniowy, u niektórych osób może dojść do nadmiernego spadku ciśnienia, co objawia się zawrotami głowy, uczuciem osłabienia lub omdleniem.

Równoczesne spożywanie alkoholu może także nasilać niektóre działania niepożądane syldenafilu, takie jak bóle głowy czy zaburzenia widzenia. Dodatkowo, alkohol może wpływać na funkcje seksualne, co może antagonizować terapeutyczne działanie syldenafilu.

Pacjenci powinni zostać poinformowani, że chociaż badania nie wykazały istotnych interakcji, to zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu syldenafilu, szczególnie u osób z chorobami układu krążenia oraz przy stosowaniu większych dawek obu substancji.

Tabela interakcji z syldenafilem