Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki urologiczne, specjalnie przeznaczone do terapii zaburzeń wzwodu. Według klasyfikacji ATC substancja ta posiada kod G04BE03. ¹

Mechanizm działania

Syldenafil jest doustnym preparatem, który służy do przywracania prawidłowej funkcji erekcyjnej. Jego głównym zadaniem jest odbudowa zaburzonego mechanizmu wzwodu poprzez intensyfikację dopływu krwi do ciał jamistych prącia, co dzieje się w odpowiedzi na naturalne pobudzenie seksualne. ²

Fizjologiczny proces odpowiedzialny za powstawanie erekcji opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP wywołuje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając tym samym dopływ krwi i erekcję. ³

Syldenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) – enzymu odpowiedzialnego za degradację cGMP w ciałach jamistych. Mechanizm działania syldenafilu polega na blokowaniu aktywności PDE5, co nie ma bezpośredniego wpływu zwiotczającego na izolowane ciała jamiste, ale znacząco potęguje rozkurczające działanie tlenku azotu na tę tkankę. Podczas pobudzenia seksualnego, gdy aktywowany jest szlak NO/cGMP, hamowanie PDE5 przez syldenafil prowadzi do zwiększonego stężenia cGMP w ciałach jamistych. Z tego powodu skuteczne działanie farmakologiczne syldenafilu wymaga obecności naturalnego pobudzenia seksualnego. ⁴

Selektywność względem fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5, uczestniczącego w procesie erekcji. Wykazano, że syldenafil wpływa na PDE5 znacznie silniej niż na inne znane fosfodiesterazy. Jego selektywność względem poszczególnych izoenzymów przedstawia się następująco: ⁵

• 10-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce)
• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1
• ponad 700-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• szczególnie wysoka, ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym swoistej fosfodiesterazy cAMP, wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)

Badania kliniczne syldenafilu

Badania czasowe erekcji

Przeprowadzono dwa specjalnie zaprojektowane badania kliniczne mające na celu ocenę przedziału czasowego, w którym syldenafil wywołuje erekcję po pobudzeniu seksualnym: ⁶

• W pierwszym badaniu, wykorzystującym metodę pletyzmografii prącia (RigiScan) u pacjentów przyjmujących syldenafil na czczo, średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut, przy czym obserwowano zakres od 12 do 37 minut.
• W drugim badaniu, również wykorzystującym metodę RigiScan, wykazano, że syldenafil zachowuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od momentu podania.

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Syldenafil wywołuje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Po doustnym podaniu dawki 100 mg zaobserwowano następujące zmiany: ⁷

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego (mierzonego w pozycji leżącej) wynosiło 8,4 mmHg
• Odpowiadająca mu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiła 5,5 mmHg

Hipotensyjne działanie syldenafilu wynika z jego właściwości rozszerzających naczynia krwionośne, co prawdopodobnie jest konsekwencją zwiększenia stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń. Istotne jest, że pojedyncze dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG. ⁸

Wpływ na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu hemodynamicznym oceniającym wpływ pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (ponad 70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano: ^{70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienie skurczowe i rozkurczowe w spoczynku zmniejszało się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej zmniejszyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>9}

• Średnie ciśnienie skurczowe i rozkurczowe w spoczynku zmniejszyło się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej zmniejszyło się o 9%
• Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca
• Nie zaobserwowano pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe

Dodatkowo, przeprowadzono kontrolowane placebo badanie wysiłkowe z podwójnie ślepą próbą, obejmujące 144 pacjentów z zaburzeniami wzwodu i przewlekłą stabilną chorobą niedokrwienną serca, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki nie wykazały istotnych klinicznie różnic między pacjentami otrzymującymi syldenafil i placebo w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej. ¹⁰

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych osób po 1 godzinie od podania syldenafilu w dawce 100 mg zaobserwowano niewielkie, przemijające zaburzenia w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego/zielonego) w teście Farnsworth-Munsella 100. Efekt ten nie był już obserwowany po upływie 2 godzin od podania. Mechanizm odpowiedzialny za te zaburzenia prawdopodobnie wiąże się z hamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. ¹¹

Istotne jest, że syldenafil nie wpływa na ostrość widzenia ani kontrastowość. W małym badaniu klinicznym z udziałem 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi zmianami zwyrodnieniowymi plamki związanymi z wiekiem, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne, które obejmowały: ¹²

• ocenę ostrości widzenia
• test siatki Amslera
• test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne
• badanie perymetrem Humphreya
• badanie wrażliwości na światło

Wpływ na plemniki

Badania prowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że jednorazowa dawka 100 mg syldenafilu nie powodowała zmian w ruchliwości ani morfologii plemników. ¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Populacja badanych pacjentów

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Wśród badanych znalazły się następujące grupy pacjentów: ¹⁴

Z badań klinicznych zostały wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane pewne grupy pacjentów: ¹⁵

• Pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy
• Pacjenci po radioterapii
• Osoby z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby
• Pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego

Wyniki skuteczności leczenia

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki leku poprawę erekcji zgłaszało: ¹⁶

• 62% pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg
• 74% pacjentów przyjmujących dawkę 50 mg
• 82% pacjentów przyjmujących dawkę 100 mg
• 25% pacjentów otrzymujących placebo

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania leczenia syldenafilem była niska i podobna do obserwowanej w grupie placebo. ¹⁷

Analizując odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu w zależności od przyczyny zaburzeń wzwodu, uzyskano następujące wyniki: ¹⁸

W długotrwałych badaniach klinicznych skuteczność syldenafilu oraz jego bezpieczeństwo stosowania utrzymywały się na stabilnym poziomie. ¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek przedkładania wyników badań syldenafilu we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu zaburzeń wzwodu. Oznacza to brak wskazań do stosowania leku w populacji dzieci i młodzieży. ²⁰