Właściwości farmakokinetyczne
Sigrada 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne prasugrelu

Prasugrel, jako substancja czynna leku Sigrada, jest <a href="/tag/prolek/” title=”prolek” class=”to-tag” data-termid=”133208″>prekursorem leku (prolek), który podlega szybkiemu metabolizmowi w warunkach in vivo do aktywnego metabolitu oraz nieaktywnych pochodnych. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki aktywnego metabolitu jest stosunkowo niska zmienność między pacjentami (27%) oraz u tego samego pacjenta w czasie (19%). Co istotne, właściwości farmakokinetyczne prasugrelu wykazują spójność zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz pacjentów poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym.¹

Wchłanianie prasugrelu

Proces wchłaniania i metabolizmu prasugrelu przebiega szybko. Maksymalne stężenie osoczowe (Cmax) aktywnego metabolitu osiągane jest stosunkowo wcześnie, po około 30 minutach od podania. Ekspozycja na aktywny metabolit, wyrażona jako pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC), wzrasta proporcjonalnie do zastosowanej dawki terapeutycznej. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że spożycie posiłków bogatotłuszczowych lub wysokokalorycznych nie wpływało na wartość AUC aktywnego metabolitu, jednakże skutkowało zmniejszeniem wartości Cmax o 49% oraz wydłużeniem czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) z 0,5 do 1,5 godziny. Warto podkreślić, że w badaniu TRITON prasugrel był podawany niezależnie od posiłków, co uzasadnia rekomendację, aby lek mógł być stosowany bez względu na porę posiłku. Jednakże podanie dawki nasycającej na czczo może zapewnić szybsze osiągnięcie działania terapeutycznego.²

Dystrybucja prasugrelu

Aktywny metabolit prasugrelu charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z albuminami osocza ludzkiego, sięgającym 98% w 4% buforowanym roztworze, co może wpływać na jego biodostępność i potencjał interakcji z innymi substancjami leczniczymi o wysokim powinowactwie do białek osoczowych.³

Metabolizm prasugrelu

Po podaniu doustnym prasugrel nie jest wykrywalny w osoczu w formie niezmienionej. Lek ulega szybkiej hydrolizie w obrębie jelita do tiolaktonu, który następnie jest przekształcany przez enzymy cytochromu P450 do aktywnego metabolitu w pojedynczym procesie metabolicznym. W biotransformacji prasugrelu uczestniczą przede wszystkim enzymy CYP3A4 i CYP2B6, natomiast w mniejszym stopniu także CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit podlega dalszej metabolizacji do dwóch nieaktywnych metabolitów w procesach S-metylacji lub sprzęgania z cysteiną.

Badania wykazały brak istotnego wpływu genetycznej zmienności enzymów CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19 na farmakokinetykę prasugrelu lub na jego działanie hamujące agregację płytek krwi, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi leczonych prasugrelem.⁴

Eliminacja prasugrelu

Większość podanej dawki prasugrelu (około 68%) jest wydalana z organizmu w postaci nieaktywnych metabolitów przez nerki z moczem, podczas gdy 27% dawki ulega wydaleniu z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu prasugrelu wynosi około 7,4 godziny, przy czym obserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie od 2 do 15 godzin.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych ochotników w wieku od 20 do 80 lat wykazały, że wiek sam w sobie nie wpływa istotnie na farmakokinetykę prasugrelu ani na jego zdolność do hamowania agregacji płytek krwi. Jednakże w dużym badaniu klinicznym 3 fazy odnotowano, że średnia szacunkowa całkowita ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) była o 19% większa u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do osób młodszych (<75 lat).

Z uwagi na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia, u pacjentów w wieku ≥75 lat zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania prasugrelu. Badania u pacjentów ze stabilną miażdżycą tętnic wykazały, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u osób w wieku ≥75 lat przyjmujących prasugrel w zmniejszonej dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u pacjentów w wieku <65 lat. Jednocześnie działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg, choć zmniejszone, było porównywalne do działania dawki 10 mg.⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (klasa A i B w skali Child-Pugh) modyfikacja dawki prasugrelu nie jest konieczna. W tej grupie pacjentów zarówno farmakokinetyka leku, jak i stopień zahamowania agregacji płytek krwi były porównywalne z parametrami obserwowanymi u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Należy podkreślić, że nie prowadzono badań farmakokinetyki i farmakodynamiki prasugrelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu prasugrel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, modyfikacja dawki prasugrelu nie jest wymagana. Badania wykazały, że farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 30<50 ml/minutę/1,73m²) i u osób zdrowych.

Również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy stopień hamowania agregacji płytek krwi przez prasugrel był porównywalny z zaobserwowanym u zdrowych osób. Należy jednak zauważyć, że w tej grupie pacjentów odnotowano zmniejszenie Cmax i AUC aktywnego metabolitu odpowiednio o 51% i 42% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta stanowi istotny czynnik wpływający na farmakokinetykę prasugrelu. U zdrowych osób i pacjentów o masie ciała <60 kg średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest około 30-40% większa w porównaniu do osób o masie ciała ≥60 kg. Z tego względu u pacjentów o masie ciała <60 kg należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania prasugrelu, ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia.

Badania przeprowadzone u pacjentów ze stabilną miażdżycą tętnic wykazały, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u osób o masie ciała <60 kg przyjmujących prasugrel w zmniejszonej dawce 5 mg była o 38% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała ≥60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg. Pomimo tej różnicy, działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było porównywalne do działania dawki 10 mg.⁹

Przynależność etniczna

Badania farmakologiczne wykazały, że przynależność etniczna może wpływać na farmakokinetykę prasugrelu. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała stwierdzono, że ekspozycja na aktywny metabolit była około 19% większa u osób pochodzenia azjatyckiego (Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków) w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Zjawisko to przypisuje się głównie większej ekspozycji u Azjatów o masie ciała <60 kg.

Nie wykazano istotnych różnic w ekspozycji pomiędzy grupami etnicznymi wśród Azjatów (Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków). Ekspozycja u osób rasy czarnej oraz osób pochodzenia latynoamerykańskiego była porównywalna do ekspozycji obserwowanej u osób rasy kaukaskiej. Na podstawie tych danych nie zaleca się modyfikacji dawki prasugrelu wyłącznie na podstawie przynależności etnicznej pacjenta.¹⁰

Płeć

Płeć nie wpływa istotnie na farmakokinetykę prasugrelu. Zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów, parametry farmakokinetyczne są porównywalne u kobiet i mężczyzn, co nie uzasadnia modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹¹

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych prasugrelu w populacji pediatrycznej, dlatego brak jest danych dotyczących właściwości leku w tej grupie wiekowej.¹²