Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sigrada

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa przedklinicznego prasugrel, substancja czynna leku Sigrada, został poddany szeregowi badań, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję potwierdziły korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji.¹

Warto podkreślić, że efekty obserwowane w badaniach nieklinicznych występowały jedynie przy ekspozycjach znacząco przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na ich ograniczone znaczenie w kontekście stosowania klinicznego.²

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzone badania na szczurach i królikach dotyczące toksyczności dla rozwoju zarodka i płodu nie wykazały występowania wad wrodzonych związanych ze stosowaniem prasugrelu. Jedynie przy zastosowaniu bardzo dużych dawek, przekraczających ponad 240-krotnie zalecane dobowe dawki podtrzymujące dla ludzi (w przeliczeniu na mg/m²), które wpływały negatywnie na masę ciała samic oraz/lub ich odżywianie, obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa w porównaniu z grupą kontrolną. ^{240-krotnie większych niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące do stosowania u ludzi określone w mg/m2), które wpływały na masę ciała matek i (lub) przyjmowanie przez nie pokarmów, obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała ich potomstwa (w porównaniu z grupą kontrolną).”>3}

Badania prasugrelu prowadzone na szczurach przed i po narodzeniu potomstwa wykazały brak wpływu na zachowanie oraz rozwój płciowy noworodków zwierząt, nawet przy dawkach powodujących ekspozycję przekraczającą do 240 razy zalecane dla ludzi dobowe dawki podtrzymujące (określone w mg/m²).⁴

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania oceniające potencjał rakotwórczy prasugrelu przeprowadzono zarówno na szczurach, jak i myszach. U szczurów nie wykazano rozwoju nowotworów związanych ze stosowaniem prasugrelu, nawet przy dawkach prowadzących do ekspozycji przekraczającej 75-krotnie zalecaną ekspozycję dla ludzi (na podstawie ekspozycji na substancję czynną i główne metabolity występujące w osoczu).⁵

Natomiast u myszy poddawanych przez 2 lata ekspozycji na duże dawki prasugrelu (ponad 75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów, a dokładniej gruczolaków wątrobowokomórkowych. To zjawisko zostało uznane za wtórne do wywołanej stosowaniem prasugrelu indukcji enzymów wątrobowych. ^{75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów (gruczolaki wątrobowokomórkowe). Występowanie nowotworów uznano za wtórne do wywołanej stosowaniem prasugrelu indukcji enzymów wątrobowych.”>6}

Co istotne, zależność między indukcją enzymów wątrobowych wywołaną przez lek a występowaniem nowotworów wątroby u gryzoni jest dobrze udokumentowana w literaturze naukowej i stanowi zjawisko specyficzne dla tych gatunków. Z tego powodu zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u myszy związane ze stosowaniem prasugrelu nie jest uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁷