Mechanizm działania prasugrelu w kontekście właściwości farmakodynamicznych

Prasugrel należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, inhibitorów agregacji płytek krwi (z wyjątkiem heparyny), klasyfikowany kodem ATC: B01AC22. Jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez trwałe wiązanie się aktywnego metabolitu z klasą P2Y12 receptorów ADP zlokalizowanych na powierzchni płytek krwi. Jest to szczególnie istotne w kontekście patofizjologii chorób układu sercowo-naczyniowego, ponieważ płytki krwi uczestniczą zarówno w wystąpieniu, jak i w rozwoju powikłań zakrzepowych miażdżycy. Efektywne zahamowanie ich czynności może istotnie wpłynąć na zmniejszenie częstości występowania takich zdarzeń sercowo-naczyniowych jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu¹.

Profil hamowania agregacji płytek krwi

Działanie przeciwpłytkowe prasugrelu charakteryzuje się szybkim początkiem i wysoką skutecznością. Po zastosowaniu dawki nasycającej 60 mg, zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek następuje w ciągu zaledwie 15 minut przy stężeniu 5 μM ADP oraz w ciągu 30 minut przy stężeniu 20 μM ADP. Maksymalne zahamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez prasugrel osiąga wartość 83% przy stężeniu 5 μM ADP i 79% przy stężeniu 20 μM ADP².

Skuteczność działania przeciwpłytkowego prasugrelu potwierdza fakt, że u 89% pacjentów (zarówno zdrowych osób, jak i chorych ze stabilną postacią miażdżycy) już po 1 godzinie od podania leku osiąga się co najmniej 50% zahamowanie agregacji płytek krwi. Istotną cechą farmakodynamiczną prasugrelu jest jego przewidywalność działania – charakteryzuje się on niewielką zmiennością międzyosobniczą (9%) i wewnątrzosobniczą (12%) przy zastosowaniu zarówno 5 μM, jak i 20 μM ADP³.

W stanie równowagi leku, osiąganym po 3-5 dniach stosowania dawki podtrzymującej 10 mg (poprzedzonej dawką nasycającą 60 mg), średnia wartość zahamowania agregacji płytek krwi wynosi 74% dla 5 μM ADP oraz 69% dla 20 μM ADP. Co istotne, u ponad 98% pacjentów przyjmujących dawki podtrzymujące obserwuje się ≥20% zahamowanie agregacji płytek krwi⁴.

Czas działania i odwracalność efektu przeciwpłytkowego

Działanie przeciwpłytkowe prasugrelu jest długotrwałe, jednak odwracalne. Po zaprzestaniu podawania leku agregacja płytek krwi stopniowo powraca do wartości wyjściowych w ciągu 7-9 dni po pojedynczej dawce nasycającej wynoszącej 60 mg oraz w ciągu 5 dni po zakończeniu podawania dawek podtrzymujących przy osiągniętym stanie równowagi⁵.

Zamiana leczenia z klopidogrelu na prasugrel

Badania wykazały, że bezpośrednia zamiana leczenia z klopidogrelu na prasugrel prowadzi do silniejszego zahamowania agregacji płytek krwi. W badaniu z udziałem 40 zdrowych osób, u których stosowano klopidogrel w dawce 75 mg raz na dobę przez 10 dni, a następnie zmieniono leczenie na prasugrel w dawce 10 mg raz na dobę (z dawką nasycającą 60 mg lub bez niej), obserwowano podobne lub silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi. Bezpośrednia zmiana leczenia z zastosowaniem dawki nasycającej prasugrelu wynoszącej 60 mg prowadziła do szybszego uzyskania silniejszego zahamowania czynności płytek⁶.

Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu z udziałem 56 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Po zastosowaniu nasycającej dawki klopidogrelu wynoszącej 900 mg (łącznie z ASA) przez 14 dni, jednej grupie podawano prasugrel w dawce 10 mg raz na dobę, a drugiej klopidogrel w dawce 150 mg raz na dobę. Następnie dokonano zamiany leczenia między grupami na kolejne 14 dni. Silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi obserwowano u pacjentów, u których zastosowano prasugrel w dawce 10 mg w porównaniu z klopidogrelem w dawce 150 mg⁷.

Dodatkowo, w badaniu z udziałem 276 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), zmiana leczenia z początkowej dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg lub placebo na dawkę nasycającą prasugrelu 60 mg podaną w czasie PCI spowodowała podobne zwiększenie zahamowania agregacji płytek krwi przez 72 godziny trwania badania⁸.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania prasugrelu

Badanie TRITON – ocena skuteczności w ostrych zespołach wieńcowych

Kluczowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo prasugrelu było badanie 3 fazy TRITON, w którym porównywano prasugrel z klopidogrelem. Było to wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie z podwójnie ślepą próbą i randomizacją prowadzone w grupach równoległych, z udziałem 13 608 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (UA, NSTEMI, STEMI) umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, kwalifikowanych do zabiegów przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)⁹.

Protokół badania zakładał następujące procedury dla poszczególnych grup pacjentów:

• Pacjenci z UA/NSTEMI: randomizacja po poznaniu anatomii tętnic wieńcowych w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów¹⁰
• Pacjenci ze STEMI: randomizacja w czasie od 12 godzin do 14 dni od wystąpienia objawów¹¹
• Pacjenci ze STEMI w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów, u których planowano pierwotną PCI: możliwość randomizacji bez wcześniejszego badania anatomii tętnic wieńcowych¹²

Pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej prasugrel otrzymywali dawkę nasycającą 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę, natomiast w grupie klopidogrelu zastosowano dawkę nasycającą 300 mg, a następnie 75 mg raz na dobę. Średni czas leczenia wynosił 14,5 miesiąca (maksymalnie 15 miesięcy, minimalnie 6 miesięcy). Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce od 75 mg do 325 mg¹³.

W protokole badania wykluczono pacjentów, którzy stosowali leki z grupy pochodnych tienopirydyny w ciągu 5 dni przed włączeniem do badania. Inne leki, takie jak heparyna i inhibitory GP IIb/IIIa, stosowano w zależności od decyzji lekarza prowadzącego. Około 40% pacjentów w obu grupach otrzymało inhibitory GP IIb/IIIa jako wspomaganie podczas zabiegów PCI, a 98% pacjentów otrzymało leki przeciwtrombinowe (heparyna, heparyna niskocząsteczkowa, biwalirudyna lub inne) jako bezpośrednie wspomaganie zabiegów PCI¹⁴.

Punkty końcowe w badaniu TRITON

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Analiza tego złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (UA/NSTEMI i STEMI) była uwarunkowana wykazaniem statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem (p<0,05) w grupie pacjentów z UA/NSTEMI<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (ang. MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (kohorty pacjentów z UA/NSTEMI i STEMI) zależna była od wykazania w grupie pacjentów z UA/NSTEMI statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem (p15.

Wyniki skuteczności klinicznej

Badanie TRITON wykazało większą skuteczność prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem zarówno w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jak i wcześniej określonych drugorzędowych punktów końcowych, w tym zakrzepicy w stencie. Korzyści ze stosowania prasugrelu były zauważalne już w ciągu pierwszych 3 dni i utrzymywały się do momentu zakończenia badania¹⁶.

Populacja badania składała się w większości (92%) z osób rasy kaukaskiej, 26% stanowiły kobiety, a 39% osoby w wieku ≥65 lat. Korzyści związane z podawaniem prasugrelu występowały niezależnie od stosowania innych rodzajów krótko- lub długoterminowego leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak heparyna, heparyna niskocząsteczkowa, biwalirudyna, dożylne inhibitory GP IIb/IIIa, leki zmniejszające stężenie lipidów, antagoniści receptorów beta-adrenergicznych czy inhibitory konwertazy angiotensyny. Skuteczność prasugrelu była również niezależna od dawki ASA (od 75 mg do 325 mg raz na dobę)¹⁷.

Podczas badania TRITON nie było dozwolone przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych innych niż oceniane w badaniu oraz długotrwale stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych¹⁸.

Wyniki skuteczności w poszczególnych grupach pacjentów

W porównaniu z klopidogrelem, w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, stosowanie prasugrelu było związane z mniejszą częstością występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Efekt ten był niezależny od wyjściowej charakterystyki pacjentów, w tym wieku, płci, masy ciała, miejsca zamieszkania, stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa oraz rodzaju zastosowanego stentu¹⁹.

Korzyści ze stosowania prasugrelu wynikały przede wszystkim ze zmniejszenia częstości występowania zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. U pacjentów chorych na cukrzycę obserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego i wszystkich złożonych drugorzędowych punktów końcowych²⁰.

Stosowanie prasugrelu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku ≥75 lat: W tej grupie wiekowej korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu były mniejsze niż u młodszych pacjentów, a ryzyko krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym, było zwiększone. Tym niemniej, wyraźniejsze korzyści ze stosowania prasugrelu obserwowano u pacjentów ≥75 lat z cukrzycą, STEMI, zwiększonym ryzykiem zakrzepicy w stencie lub nawracającymi objawami<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat były mniejsze niż obserwowane u pacjentów w wieku 21.

Pacjenci z TIA lub udarem niedokrwiennym mózgu: U pacjentów z przebytym TIA lub udarem niedokrwiennym mózgu, które wystąpiły ponad 3 miesiące przed zastosowaniem prasugrelu, nie zaobserwowano zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego²².

Wyniki liczbowe badania TRITON

Drugorzędowe punkty końcowe

Analiza wszystkich drugorzędowych punktów końcowych w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi wykazała istotne korzyści (p<0,001) związane ze stosowaniem prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem. Obejmowały one<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi analiza wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazała występowanie istotnych korzyści (p 23:

• Pewną lub prawdopodobną zakrzepicę w stencie na koniec badania: 0,9% w grupie prasugrelu w porównaniu z 1,8% w grupie klopidogrelu (HR 0,498; CI 0,364-0,683)²⁴
• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub konieczność przeprowadzenia pilnej rewaskularyzacji tętnicy docelowej w ciągu 30 dni: 5,9% w grupie prasugrelu w porównaniu z 7,4% w grupie klopidogrelu (HR 0,784; CI 0,688-0,894)²⁵
• Zgon ze wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem do momentu zakończenia badania: 10,2% w grupie prasugrelu w porównaniu z 12,1% w grupie klopidogrelu (HR 0,831; CI 0,751-0,919)²⁶
• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub ponowna hospitalizacja z powodu wystąpienia epizodu niedokrwiennego do momentu zakończenia badania: 11,7% w grupie prasugrelu w porównaniu z 13,8% w grupie klopidogrelu (HR 0,838; CI 0,762-0,921)²⁷

Analiza wszystkich przypadków śmiertelnych nie wykazała istotnej różnicy pomiędzy prasugrelem i klopidogrelem w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (2,76% vs 2,90%), populacji z UA/NSTEMI (2,58% vs 2,41%) ani populacji ze STEMI (3,28% vs 4,31%)²⁸.

Zakrzepica w stencie

Stosowanie prasugrelu było związane z 50% ograniczeniem częstości występowania zakrzepicy w stencie podczas 15-miesięcznego okresu obserwacji. Zmniejszenie częstości występowania zakrzepicy w stencie obserwowano zarówno we wczesnym okresie, jak i po 30 dniach od implantacji, niezależnie od typu stentu (metalowy czy uwalniający lek przeciwproliferacyjny)²⁹.

Korzyść netto ze stosowania prasugrelu

Mimo zwiększonego ryzyka krwawień związanego ze stosowaniem prasugrelu, analiza złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz ciężkie wg klasyfikacji TIMI krwawienie niezwiązane z operacją CABG wykazała przewagę prasugrelu nad klopidogrelem (współczynnik ryzyka 0,87; 95% CI: 0,79-0,95; p=0,004). W badaniu TRITON na każdy 1000 pacjentów przyjmujących prasugrel w porównaniu z klopidogrelem, u 22 osób mniej doszło do zawału mięśnia sercowego, natomiast u 5 osób więcej wystąpiło krwawienie oceniane wg klasyfikacji TIMI jako ciężkie, niezwiązane z operacją CABG³⁰.

Inne istotne badania kliniczne

Efekt przeciwpłytkowy u pacjentów rasy żółtej

W badaniach farmakokinetycznych i farmakogenomicznych z udziałem 720 pacjentów rasy żółtej z ostrymi zespołami wieńcowymi poddawanych PCI obserwowano silniejsze zahamowanie czynności płytek krwi po zastosowaniu prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem. Badania te wykazały, że schemat leczenia polegający na stosowaniu dawki nasycającej 60 mg oraz dawki podtrzymującej 10 mg jest właściwy u pacjentów rasy żółtej w wieku poniżej 75 lat i o masie ciała wynoszącej co najmniej 60 kg³¹.

Badanie TRILOGY-ACS

Badanie TRILOGY-ACS było 30-miesięcznym badaniem z udziałem 9326 pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI) poddanych zabiegom medycznym bez rewaskularyzacji (niezatwierdzone wskazanie). W badaniu tym prasugrel, w porównaniu z klopidogrelem, nie wykazał istotnego zmniejszenia częstości występowania złożonego punktu końcowego, na który składały się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu³².

Częstość występowania ciężkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI (w tym krwawienia zagrażającego życiu, krwawienia ze skutkiem śmiertelnym, krwotoku śródczaszkowego) była podobna u pacjentów leczonych prasugrelem i klopidogrelem³³.

Pacjenci w wieku ≥75 lat i pacjenci o masie ciała poniżej 60 kg (N=3022) zostali przydzieleni do grupy otrzymującej prasugrel w dawce 5 mg. Podobnie jak w przypadku młodszych i cięższych pacjentów przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg, nie obserwowano różnic w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych między pacjentami stosującymi prasugrel w dawce 5 mg a pacjentami otrzymującymi klopidogrel w dawce 75 mg. Częstość występowania ciężkich krwawień była również podobna w obu grupach<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci w wieku ≥75 lat i pacjenci o masie ciała poniżej 60 kg (N=3022) zostali przydzieleni do grupy otrzymującej prasugrel w dawce 5 mg. Tak jak w przypadku pacjentów w wieku 34.

Prasugrel w dawce 5 mg wykazywał silniejsze działanie przeciwpłytkowe niż klopidogrel w dawce 75 mg. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu prasugrelu u pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów o masie ciała <60 kg<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Prasugrel w dawce 5 mg wykazywał silniejsze działanie przeciwpłytkowe niż klopidogrel w dawce 75 mg. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów o masie ciała 35.

Badanie ACCOAST

Badanie ACCOAST było 30-dniowym badaniem z udziałem 4033 pacjentów z NSTEMI ze zwiększonym stężeniem troponiny, u których zaplanowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych, a następnie PCI w ciągu 2 do 48 godzin po randomizacji. Badanie to wykazało, że u pacjentów, którzy otrzymali dawkę nasycającą 30 mg prasugrelu średnio 4 godziny przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych, a następnie dawkę nasycającą 30 mg w czasie PCI (n=2037), występowało zwiększone ryzyko okołozabiegowych krwawień niezwiązanych z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (non-CABG) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi pełną dawkę nasycającą 60 mg w czasie PCI (n=1996). Nie zaobserwowano przy tym żadnych dodatkowych korzyści klinicznych³⁶.

Prasugrel nie powodował istotnego zmniejszenia częstości uzyskiwania złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar, pilną rewaskularyzację lub ratunkowe podanie inhibitora receptora glikoproteinowego (GP) IIb/IIIa (bailout) w okresie 7 dni od randomizacji u pacjentów przyjmujących prasugrel przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi pełną dawkę nasycającą prasugrelu w czasie PCI³⁷.

Natomiast częstość występowania głównego punktu bezpieczeństwa dla wszystkich ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI (związanych z operacją CABG i niezwiązanych z operacją CABG) w okresie 7 dni od randomizacji była istotnie większa u pacjentów otrzymujących prasugrel przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych niż u pacjentów otrzymujących pełną dawkę nasycającą prasugrelu w czasie PCI. Z tego powodu u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać w czasie PCI³⁸.

Stosowanie prasugrelu u dzieci i młodzieży

W badaniu TADO oceniano stosowanie prasugrelu (n=171) w porównaniu z placebo (n=170) u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z anemią sierpowatą w celu zmniejszenia liczby zatorów naczyniowych. Badanie to nie osiągnęło żadnego z pierwszorzędowych ani drugorzędowych punktów końcowych. Nie zidentyfikowano również żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania prasugrelu w monoterapii w tej populacji pacjentów³⁹.