Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania fluoksetyny dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Dane te obejmują badania rakotwórczości, mutagenności, wpływu na rozród oraz specjalne badania przeprowadzone na młodych osobnikach zwierząt laboratoryjnych.¹

Działanie rakotwórcze i mutagenne

W kompleksowych badaniach zarówno w warunkach in vitro, jak i w modelach zwierzęcych nie wykazano potencjału rakotwórczego ani mutagennego fluoksetyny. Jest to istotna informacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów.²

Wpływ na rozród dorosłych zwierząt

Badania nad rozrodem przeprowadzone na dorosłych szczurach wykazały, że fluoksetyna nie wpływa negatywnie na procesy kojarzenia ani na płodność. Lek nie wykazywał działania teratogennego oraz nie zaburzał wzrostu, rozwoju i funkcji reprodukcyjnych potomstwa. W badaniach tych zastosowano stężenia leku podawanego z pokarmem, które odpowiadały dawkom 1,5, 3,9 i 9,7 mg fluoksetyny na kilogram masy ciała.³

U samców myszy zaobserwowano natomiast pewne niekorzystne efekty przy stosowaniu wyższych dawek leku. Przy dawce odpowiadającej około 31 mg/kg masy ciała podawanej codziennie przez okres 3 miesięcy z pokarmem, stwierdzono spadek masy jąder oraz zaburzenia spermatogenezy (hipospermatogeneza). Należy jednak zaznaczyć, że zastosowany poziom dawkowania przekraczał maksymalną dawkę tolerowaną (MDT), czego dowodem było wystąpienie wyraźnych objawów toksyczności u badanych zwierząt.⁴

Wpływ na młode osobniki zwierząt

Szczególnie istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania fluoksetyny u dzieci i młodzieży są wyniki badań przeprowadzonych na młodych osobnikach zwierząt laboratoryjnych. Badania te dostarczają informacji o potencjalnym wpływie leku na organizmy w okresie rozwoju.⁵

W badaniu toksykologicznym na młodych szczurach podawanie chlorowodorku fluoksetyny w dawce 30 mg/kg/dobę w okresie od 21 do 90 dni po narodzeniu spowodowało poważne zaburzenia układu rozrodczego:

• Nieodwracalne zmiany zwyrodnieniowe i martwicę jąder
• Wakuolizację komórek nabłonka najądrzy
• Niedojrzałość i brak aktywności żeńskich narządów rozrodczych
• Zmniejszenie płodności zwierząt

⁶

Opóźnienie dojrzewania płciowego obserwowano u osobników męskich przy dawkach 10 i 30 mg/kg/dobę oraz u osobników żeńskich przy dawce 30 mg/kg/dobę. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi pozostaje nieustalone.⁷

U szczurów otrzymujących lek w dawce 30 mg/kg stwierdzono również zaburzenia rozwoju układu kostno-mięśniowego:

• Zmniejszenie długości kości udowej w porównaniu z grupą kontrolną
• Zwyrodnienie, martwicę i regenerację mięśni szkieletowych

⁸

Korelacja stężeń osoczowych u zwierząt i ludzi

Istotną informacją z punktu widzenia potencjalnej ekstrapolacji wyników badań na ludzi są dane dotyczące stężeń osoczowych leku osiąganych u zwierząt w porównaniu do stężeń typowo obserwowanych u dzieci:

⁹

Wpływ na rozwój kości i zachowanie

Badania przeprowadzone na młodych myszach dostarczyły dodatkowych, istotnych informacji o wpływie fluoksetyny na organizmy w okresie rozwoju. Wykazano, że zahamowanie aktywności transportera serotoniny przez fluoksetynę może negatywnie wpływać na rozwój układu kostnego. Konkretnie, zaobserwowano zapobieganie przyrostowi masy kostnej w procesie rozwoju. Podobne obserwacje pojawiły się w badaniach klinicznych, choć nie ustalono, czy efekt ten ma charakter przemijający.¹⁰

W innym badaniu przeprowadzonym na młodych myszach, które otrzymywały fluoksetynę w bardzo wczesnym okresie postnatalnym (od 4 do 21 dni po narodzeniu), stwierdzono długotrwały wpływ zahamowania aktywności transportera serotoniny na zachowanie zwierząt. Podobnie jak w przypadku wpływu na rozwój kości, nie ustalono czy ten efekt ma charakter przemijający, ani jakie jest jego znaczenie kliniczne dla ludzi.¹¹