Właściwości farmakodynamiczne leku Seronil (fluoksetyna)

Seronil zawiera chlorowodorek fluoksetyny jako substancję czynną, który w dawce 11,2 mg odpowiada 10 mg fluoksetyny. Jest to lek należący do grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), co znajduje odzwierciedlenie w klasyfikacji farmakoterapeutycznej i kodzie ATC: N06AB03.¹

Mechanizm działania

Fluoksetyna wykazuje wysoką selektywność w hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny, co jest uważane za podstawowy mechanizm jej działania terapeutycznego. Istotną cechą farmakodynamiczną leku jest praktycznie brak powinowactwa do innych receptorów neuronalnych, w tym: receptorów adrenergicznych (α1-, α2- i β-), serotoninowych, dopaminergicznych, histaminowych H1, muskarynowych oraz receptorów GABA-ergicznych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie epizodów dużej depresji

Skuteczność kliniczna fluoksetyny w leczeniu epizodów dużej depresji została potwierdzona w badaniach porównawczych z placebo oraz z aktywną kontrolą. Badania te wykazały znacząco wyższą skuteczność fluoksetyny w porównaniu do placebo w ocenach dokonywanych przy użyciu skali depresji Hamiltona (HAM-D). Istotnie wyższe były zarówno wskaźniki odpowiedzi na leczenie (definiowane jako 50% redukcja punktacji w skali HAM-D), jak i wskaźniki remisji.³

W zakresie zależności odpowiedzi od dawki w leczeniu dużej depresji, badania kliniczne z ustalonymi dawkami wykazały charakterystyczną, spłaszczoną krzywą odpowiedzi. Oznacza to, że stosowanie dawek przekraczających zalecane nie wiąże się z istotnym zwiększeniem skuteczności terapeutycznej. Jednak doświadczenia kliniczne sugerują, że u wybranych pacjentów zwiększenie dawki może przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne.⁴

Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne

W leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD) fluoksetyna wykazała istotną przewagę nad placebo w badaniach krótkoterminowych (trwających poniżej 24 tygodni). Efekt terapeutyczny był widoczny już przy dawce 20 mg na dobę, jednakże zastosowanie wyższych dawek (40 lub 60 mg/dobę) skutkowało zwiększeniem odsetka pacjentów reagujących na leczenie. Należy zauważyć, że długoterminowa skuteczność fluoksetyny w OCD nie została jednoznacznie potwierdzona, co wynika z braku pozytywnych rezultatów w trzech badaniach krótkoterminowych z fazą przedłużenia oraz w badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom choroby.⁵

Bulimia nervosa

W leczeniu bulimii nervosa (żarłoczności psychicznej) fluoksetyna w dawce 60 mg na dobę wykazała znacząco wyższą skuteczność w porównaniu z placebo w badaniach krótkoterminowych (poniżej 16 tygodni). Badania te przeprowadzono z udziałem pacjentów ambulatoryjnych, którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-III-R dla bulimii. Zaobserwowano istotne zmniejszenie zarówno częstości epizodów objadania się, jak i wymiotów prowokowanych po spożyciu pokarmu. Z dostępnych danych nie można jednak wyciągnąć wniosków dotyczących długoterminowej skuteczności leku w tym wskazaniu.⁶

Przedmiesiączkowe zaburzenia dysforyczne

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu przedmiesiączkowych zaburzeń dysforycznych (PMDD) została oceniona w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badań zakwalifikowano pacjentki spełniające kryteria diagnostyczne DSM-IV dla PMDD, u których objawy wpływały negatywnie na funkcjonowanie społeczne, zawodowe oraz relacje międzyludzkie. Z badań wykluczono kobiety stosujące doustną antykoncepcję hormonalną.

W pierwszym badaniu zastosowano schemat ciągłego podawania fluoksetyny w dawce 20 mg na dobę przez 6 kolejnych cykli menstruacyjnych, co prowadziło do poprawy w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących drażliwość, lęk i dysforię. W drugim badaniu fluoksetynę podawano wyłącznie w fazie lutealnej (20 mg/dobę przez 14 dni) przez 3 kolejne cykle, co również skutkowało poprawą w zakresie pierwszorzędowego parametru skuteczności mierzonego za pomocą skali nasilenia objawów codziennych (Daily Record of Severity of Problems). Należy jednak podkreślić, że na podstawie tych badań nie można sformułować ostatecznych wniosków dotyczących optymalnej skuteczności i czasu trwania terapii.⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Epizody dużej depresji u dzieci i młodzieży

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu epizodów dużej depresji u dzieci powyżej 8. roku życia i młodzieży została oceniona w badaniach porównawczych z placebo. W dwóch kluczowych badaniach krótkoterminowych wykazano istotnie większą skuteczność fluoksetyny w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Poprawa była mierzona za pomocą zmniejszenia całkowitej punktacji w poprawionej skali oceny depresji wieku dziecięcego (CSRS-R) oraz w skali ogólnego wrażenia poprawy klinicznej (CGI-I).⁸

Pacjenci uczestniczący w obydwu badaniach spełniali kryteria diagnostyczne DSM-III lub DSM-IV dla dużej depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, co potwierdzono trzema niezależnymi ocenami przeprowadzonymi przez doświadczonych psychiatrów dziecięcych. Należy zauważyć, że skuteczność fluoksetyny mogła być częściowo zależna od selekcji odpowiedniej populacji pacjentów – do badań włączano osoby, u których objawy depresji nie ustąpiły samoistnie w okresie 3-5 tygodni obserwacji oraz utrzymywały się pomimo zapewnienia starannej opieki klinicznej.⁹

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności fluoksetyny u dzieci i młodzieży są ograniczone do okresu 9 tygodni. Ogólnie skuteczność działania fluoksetyny w tej grupie wiekowej była umiarkowana. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie (definiowane jako 30% redukcja punktacji w skali CSRS-R) wykazały statystycznie istotną przewagę fluoksetyny nad placebo w jednym z dwóch kluczowych badań (58% dla fluoksetyny vs 32% dla placebo, P=0,013), natomiast w drugim badaniu różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (65% dla fluoksetyny vs 54% dla placebo, P=0,093).¹⁰

W obydwu badaniach średnie bezwzględne zmiany punktacji w skali CSRS-R od wartości wyjściowych do punktu końcowego były istotnie większe dla fluoksetyny w porównaniu z placebo (20 vs 11 punktów, P=0,002 w pierwszym badaniu oraz 22 vs 15 punktów, P<0,001 w drugim badaniu), co dodatkowo potwierdza skuteczność leku.<sup data-drug="Seronil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obydwu tych badaniach średnia bezwzględna zmiana punktacji w skali CSRS-R od punktu wyjścia do punktu końcowego wynosiła 20 dla fluoksetyny względem 11 dla placebo, P=0,002 oraz 22 dla fluoksetyny względem 15 dla placebo, P11

Wpływ na wzrost u dzieci i młodzieży

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania fluoksetyny u pacjentów pediatrycznych jest jej potencjalny wpływ na procesy wzrostowe. W badaniu klinicznym po 19 tygodniach leczenia, pacjenci pediatryczni otrzymujący fluoksetynę osiągnęli średnio o 1,1 cm mniejszy wzrost (p=0,004) oraz o 1,1 kg mniejszy przyrost masy ciała (p=0,008) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹²

Jednak w retrospektywnym badaniu obserwacyjnym z dopasowaną grupą kontrolną, przy średnim czasie ekspozycji na fluoksetynę wynoszącym 1,8 roku, nie stwierdzono różnic we wzroście (po skorygowaniu względem przewidywanego przyrostu) pomiędzy dziećmi i młodzieżą leczonymi fluoksetyną a nieotrzymującymi leku (0,0 cm, p=0,9673). Wskazuje to, że potencjalne zmiany wzrostowe obserwowane w krótkoterminowych badaniach mogą nie mieć długotrwałych konsekwencji klinicznych.¹³