Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Sandostatin LAR

Produkt leczniczy Sandostatin LAR należy do grupy farmakoterapeutycznej somatostatyny i jej analogów (kod ATC: H01CB02). Jego substancja czynna – oktreotyd – jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, który charakteryzuje się podobnymi właściwościami farmakologicznymi, lecz znacząco dłuższym okresem działania. Głównym mechanizmem działania oktreotydu jest hamowanie patologicznie zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu (GH), peptydów oraz serotoniny uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP).¹

Mechanizm działania w badaniach przedklinicznych

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, jednocześnie wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu.²

U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje szereg procesów fizjologicznych:³

• uwalnianie hormonu wzrostu (GH) stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę⁴
• poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP⁵
• uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę⁶
• uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH)⁷

Istotną różnicą między oktreotydem a somatostatyną jest to, że oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią).⁸

Działanie w akromegalii

U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin LAR, będący galenową postacią oktreotydu przeznaczoną do wielokrotnego stosowania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy. Prowadzi to do stałego zmniejszenia stężenia hormonu wzrostu i normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) w surowicy u większości pacjentów.⁹

Większość pacjentów doświadcza znacznego zmniejszenia objawów chorobowych, takich jak:¹⁰

• bóle głowy
• nadmierne pocenie się
• parestezje
• zmęczenie
• bóle kości i stawów
• zespół cieśni nadgarstka

W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu, stosowanie produktu leczniczego Sandostatin LAR prowadziło do zmniejszenia objętości guza o ponad 20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).¹¹

Zgłaszano pojedyncze przypadki, w których produkt leczniczy Sandostatin LAR powodował obkurczenie się guza przysadki wydzielającego GH (przed zabiegiem chirurgicznym). Należy jednak podkreślić, że nie należy opóźniać leczenia chirurgicznego w takich przypadkach.¹²

Działanie w hormonalnie czynnych guzach żołądka, jelit i trzustki

U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową.¹³ Poniżej przedstawiono działanie oktreotydu w różnych typach guzów żołądka, jelit i trzustki:

Rakowiaki

Stosowanie oktreotydu u pacjentów z rakowiakami zmniejsza objawy choroby, szczególnie takie jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy (flush) i biegunka. Efektowi temu towarzyszy często zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem.¹⁴

VIPoma

VIPoma (guz wydzielający wazoaktywny peptyd jelitowy) charakteryzuje się biochemicznie nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP – vasoactive intestinal peptide). W większości przypadków oktreotyd łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co poprawia jakość życia pacjentów.¹⁵

Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo.¹⁶

U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej towarzyszy zazwyczaj zmniejszenie stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego w osoczu do wartości prawidłowych.¹⁷

Glukagonoma

U większości pacjentów z glukagonoma oktreotyd powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego.¹⁸

Lek w niewielkim stopniu wpływa na często współwystępującą łagodną cukrzycę i zazwyczaj nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe.¹⁹ Oktreotyd łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała u pacjentów z tym zaburzeniem.²⁰

Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej.²¹

Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona

W leczeniu gastrinoma/zespołu Zollingera-Ellisona podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego.²² Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez te leki.²³

Produkt leczniczy Sandostatin LAR może pomóc w dalszym zmniejszeniu nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego i złagodzeniu objawów choroby, w tym biegunki, ponieważ u niektórych pacjentów zmniejsza podwyższone stężenia gastryny.²⁴

Insulinoma

Stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej.²⁵ U pacjentów z guzami kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją.²⁶

U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi dzięki stosowaniu oktreotydu, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.²⁷

Zaawansowane guzy neuroendokrynne

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że produkt leczniczy Sandostatin LAR hamuje rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita.²⁸ W badaniu 85 pacjentów zostało zrandomizowanych do dwóch grup:

• Sandostatin LAR w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42)
• placebo (n=43)

Czas trwania leczenia wynosił 18 miesięcy lub do stwierdzenia progresji guza bądź zgonu pacjenta.²⁹

Głównymi kryteriami włączenia do badania były:³⁰

• brak wcześniejszego leczenia
• histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne
• pierwotne ognisko guza zlokalizowane w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem.³¹

Wyniki badania przedstawiały się następująco:

W analizie populacji „intent-to-treat” (ITT) (wszyscy zrandomizowani pacjenci) odnotowano 26 progresji lub zgonów związanych z guzem w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i 41 w grupie placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015).³²

W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 progresji lub zgonów związanych z guzem w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i 40 w grupie placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072).³³

Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesiąca (95% CI, od 11,0 do 28,8 miesiąca) w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 6,0 miesięcy (95% CI, od 3,7 do 9,4 miesiąca) w grupie placebo.³⁴

W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 przypadkach w grupie przyjmującej Sandostatin LAR i w 38 przypadkach w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p = 0,0000036).³⁵

NR=niezgłaszane; HR=współczynnik ryzyka; TTP=czas do progresji guza; ITT=analiza populacji „intention to treat”; cITT=konserwatywna analiza ITT; PP=analiza populacji spełniającej kryteria protokołu³⁶

*Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną³⁷

Obserwowano podobny wynik leczenia u pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami (HR = 0,23; 95% CI, od 0,09 do 0,57) i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, od 0,10 do 0,59).³⁸

Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 67% pacjentów z grupy otrzymującej Sandostatin LAR i 37% pacjentów z grupy placebo.³⁹

Z uwagi na istotne korzyści kliniczne produktu Sandostatin LAR obserwowane w tej wstępnie zaplanowanej analizie okresowej, rekrutacja do badania została przerwana.⁴⁰

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR w tym badaniu był zgodny z jego ustalonym profilem bezpieczeństwa.⁴¹

Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH

Badania kliniczne wykazały, że podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR, w dawce jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie, przynosi istotne korzyści terapeutyczne u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi hormon tyreotropowy (TSH). Lek powoduje:⁴²

• obniżenie podwyższonych stężeń hormonów tarczycy
• normalizację stężenia TSH
• poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy

Wpływ leczenia produktem Sandostatin LAR osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.⁴³