Właściwości farmakodynamiczne leku Roswera

Rozuwastatyna, substancja czynna leku Roswera, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Charakteryzuje się selektywnym i kompetycyjnym mechanizmem hamowania kluczowego enzymu w szlaku biosyntezy cholesterolu, co prowadzi do istotnych zmian w profilu lipidowym pacjentów.¹

Mechanizm działania

Reduktaza HMG-CoA jest enzymem ograniczającym szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Rozuwastatyna działa głównie w wątrobie – narządzie docelowym dla leków hipolipemizujących. Jej działanie polega na zwiększeniu liczby receptorów dla lipoprotein LDL na powierzchni hepatocytów, co znacząco ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo rozuwastatyna hamuje wytwarzanie lipoprotein VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości zarówno LDL, jak i VLDL w osoczu.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowe działanie na profil lipidowy pacjentów. W badaniach klinicznych wykazano, że lek:³

• Zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu
• Obniża stężenie cholesterolu całkowitego
• Redukuje stężenie triglicerydów
• Zwiększa stężenie HDL-cholesterolu
• Zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB
• Obniża stężenie frakcji nie-HDL-C
• Zmniejsza stężenie VLDL-C i VLDL-TG
• Zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I

Dodatkowo rozuwastatyna korzystnie modyfikuje wskaźniki aterogenne takie jak stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego cholesterolu/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co ma istotne znaczenie w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴

Reakcja na zastosowaną dawkę

Efekt działania rozuwastatyny na profil lipidowy jest zależny od dawki, co przedstawiono w poniższej tabeli pokazującej procentowe zmiany w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:⁵

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełny efekt leczniczy obserwuje się zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się on w czasie długotrwałej terapii.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią, zarówno występującą samodzielnie, jak i z współistniejącą hipertriglicerydemią. Działanie leku jest niezależne od rasy, płci i wieku pacjentów oraz chorób towarzyszących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁷

Wyniki badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS). Około 80% pacjentów przyjmujących rozuwastatynę w dawce 10 mg osiągnęło zalecany cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (8

Rodzinna hipercholesterolemia

W badaniu obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg z wymuszonym zwiększaniem dawki. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (przez 12 tygodni terapii) obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny według zaleceń EAS (LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 9

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawkach od 20 do 40 mg. W całej grupie badanej stwierdzono średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.¹⁰

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że:¹¹

• Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność zmniejszania stężenia triglicerydów
• Łączne podawanie rozuwastatyny z niacyną prowadzi do dodatkowego zwiększenia stężenia HDL-C

Wpływ na subkliniczną miażdżycę – badanie METEOR

W badaniu METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy tętnic. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne, które objęło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic, rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 12

Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg lub placebo raz na dobę przez 2 lata. Wykazano, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok (95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok, nieistotna statystycznie) dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok (1,12%/rok, p<0,0001) w przypadku placebo.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p13

Należy podkreślić, że populacja uczestników badania METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała docelowej populacji dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁴

Prewencja pierwotna – badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Badani zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁵

W grupie otrzymującej rozuwastatynę zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p16

Analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham wynosił ponad 20% (1558 uczestników), wykazała istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. W tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka całkowita śmiertelność pozostała bez zmian (p=0,193).¹⁷

Podobne wyniki zaobserwowano w analizie post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat). Stwierdzono istotną redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) podczas przyjmowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy braku zmian w całkowitej śmiertelności (p=0,076).¹⁸

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były:¹⁹

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo były:²⁰

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, a następnie w jego fazie otwartej.²¹

W badaniu uczestniczyło 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta co najmniej rok po pierwszej miesiączce). Etap zaślepiony trwał 12 tygodni, a następnie przez 40 tygodni prowadzono fazę otwartą badania, w której stosowano zwiększanie dawki rozuwastatyny. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a rozkład faz rozwoju według skali Tannera był następujący: II – 17%, III – 18%, IV – 40% i V – 25%.²²

Stężenie LDL-C zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5 mg, 10 mg i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku placebo.²³

W fazie otwartej, po 40 tygodniach stopniowego zwiększania dawki rozuwastatyny (do maksymalnie 20 mg raz na dobę), 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie wiekowej.²⁵

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie kliniczne ze zwiększaniem dawki do dawki docelowej u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) można było zwiększyć dawkę maksymalnie do 10 mg, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) – maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 26

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną stwierdzono średnie zmniejszenie stężenia LDL-C (obliczone metodą najmniejszych kwadratów) o 43% w stosunku do wartości wyjściowych (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe obniżenie LDL-C wyniosło:<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 27

• Grupa 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• Grupa 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• Grupa 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; po 24 miesiącach: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg obserwowano również statystycznie istotne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych dla innych parametrów profilu lipidowego i lipoproteinowego: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB i ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres badania.²⁸

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²⁹

Dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność rozuwastatyny oceniano również u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania uczestniczyło 14 pacjentów w wieku 6-17 lat. Badanie składało się z kilku faz:³⁰

1. 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
2. Faza cross-over (zmiana schematu leczenia) składająca się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg poprzedzającego lub następującego po 6-tygodniowym okresie podawania placebo
3. 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy w momencie włączenia do badania stosowali ezetymib lub byli poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.³¹

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono także istotne zmniejszenie stężeń:³²

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL-C (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Zaobserwowano również redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³³

Zmniejszenie stężenia LDL-C uzyskane po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, nastąpiła dalsza redukcja stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach terapii.³⁴

W rozszerzonym badaniu otwartym u 9 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się i wynosiła od -12,1% do -21,3%.³⁵

U 7 ocenianych dzieci i młodzieży (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, uczestniczących w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg obserwowano procentowe zmniejszenie stężenia w stosunku do wartości wyjściowych: LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) i cholesterolu nie-HDL (21,0%), co było zgodne z wynikami uzyskanymi we wcześniejszym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁶

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁷