Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Roswera, zawierający substancję czynną rozuwastatynę, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na możliwe działania niepożądane. Znajomość pełnego profilu bezpieczeństwa leku jest niezbędna dla zapewnienia właściwej opieki nad pacjentem i zminimalizowania ryzyka powikłań.¹

Wpływ na czynność nerek

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, szczególnie 40 mg, obserwowano sporadyczne lub przemijające występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Należy podkreślić, że nie stwierdzono, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. Dane farmakovigilance wskazują, że częstość zdarzeń dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek jest większa u pacjentów przyjmujących dawki 40 mg. W związku z tym u pacjentów otrzymujących Roswerę w dawce 30 mg lub 40 mg zaleca się systematyczną kontrolę czynności nerek podczas wizyt kontrolnych.²

Działania na mięśnie

Podczas terapii rozuwastatyną obserwowano działania na mięśnie szkieletowe, które mogą manifestować się jako bóle mięśni, miopatia oraz, rzadziej, rabdomioliza. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów otrzymujących dawki powyżej 20 mg, gdyż w takich przypadkach ryzyko działań niepożądanych na mięśnie jest zwiększone. Bardzo rzadko odnotowano występowanie rabdomiolizy w czasie jednoczesnego stosowania ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakokinetycznych między tymi lekami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas ich jednoczesnego stosowania.³

Dane post-marketingowe wskazują, że częstość występowania rabdomiolizy związanej z rozuwastatyną jest większa u pacjentów przyjmujących dawki 40 mg. Warto zauważyć, że w kilku przypadkach statyny, w tym rozuwastatyna, wywoływały miastenię de novo lub nasilały już występującą miastenię lub miastenię oczną. W sytuacji nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Roswera. Istotne jest, że odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.⁴

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) jest istotnym markerem uszkodzenia mięśni. Jej oznaczanie powinno być przeprowadzane z uwzględnieniem następujących zasad:

• Nie należy oznaczać aktywności CK po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn podwyższających jej aktywność, ponieważ może to utrudnić właściwą interpretację wyników⁵
• Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (>5 x GGN), należy dokonać ponownego pomiaru po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wynikówOcena przed rozpoczęciem leczenia

  Produkt leczniczy Roswera, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi miopatii lub rabdomiolizie. Do czynników tych należą:⁸

  • Zaburzenia czynności nerek – u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek istnieje zwiększone ryzyko gromadzenia się leku i rozwoju miopatii⁹
  • Niedoczynność tarczycy – może predysponować do zaburzeń mięśniowych i zwiększonej wrażliwości na statyny¹⁰
  • Choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym – co może wskazywać na genetyczną predyspozycję do rozwoju miopatii¹¹
  • Przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów – co sugeruje indywidualną wrażliwość na tę grupę leków¹²
  • Nadużywanie alkoholu – alkohol może nasilać toksyczne działanie statyn na mięśnie¹³
  • Wiek >70 lat – starzenie się organizmu wiąże się ze zmianami farmakokinetycznymi i zwiększoną wrażliwością na statyny¹⁵
  • Jednoczesne stosowanie fibratów – zwiększa ryzyko miopatii¹⁶

  Dla tej grupy pacjentów należy rozważyć stosunek ryzyka do możliwych korzyści wynikających z leczenia. W trakcie terapii zaleca się dokładną obserwację pacjenta. Istotne jest, że jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia rozuwastatyną.^{Monitorowanie w trakcie leczenia}

  Pacjent powinien zostać dokładnie poinstruowany, aby niezwłocznie powiadamiał lekarza, jeśli wystąpią:¹⁸

  • Niewyjaśnione bóle mięśni
  • Osłabienie siły mięśniowej
  • Kurcze mięśni

  Szczególnie niepokojące są te objawy, gdy towarzyszą im złe samopoczucie lub gorączka. U pacjentów z takimi objawami należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Postępowanie zależy od wartości CK i nasilenia objawów:

  1. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie.²⁰
  2. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej nie jest konieczna.²¹

  Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami.²²

  Interakcje lekowe związane z miopatią

  Dane z badań klinicznych nie zawierają jednoznacznych dowodów na zwiększone działanie rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe w przypadku jej jednoczesnego stosowania z innymi lekami. Jednakże należy zachować ostrożność, gdyż u pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA i określonymi lekami obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii. Do tych leków należą:²³

  • Pochodne kwasu fibrynowego (w tym gemfibrozyl)
  • Cyklosporyna
  • Kwas nikotynowy
  • Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli
  • Inhibitory proteazy
  • Antybiotyki makrolidowe

  Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i produktu leczniczego Roswera. Przed włączeniem terapii skojarzonej z fibratami lub niacyną należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów względem potencjalnego ryzyka. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Roswera w dawce 30 mg lub 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane.²⁴

  Interakcja z kwasem fusydowym

  Rozuwastatyny nie należy stosować jednocześnie z ogólnie działającymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zaprzestaniu leczenia tym antybiotykiem. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym jest uznane za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów przyjmujących skojarzenie kwasu fusydowego i statyny.²⁵

  Pacjentów należy poinformować, że w razie wystąpienia osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości mięśni powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.²⁶

  W wyjątkowych przypadkach, gdy przedłużone stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym jest konieczne, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, zasadność jednoczesnego podawania produktu leczniczego Roswera z kwasem fusydowym należy rozważyć tylko w indywidualnych przypadkach z zastosowaniem uważnej kontroli medycznej pacjenta.²⁷

  Nie należy stosować produktu leczniczego Roswera, jeśli u pacjenta występują objawy mogące świadczyć o ostrej, ciężkiej miopatii lub w sytuacji sprzyjającej niewydolności nerek wtórnej do rabdomiolizy, takiej jak:²⁸

  • Posocznica
  • Niedociśnienie
  • Rozległy zabieg chirurgiczny
  • Uraz
  • Ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe
  • Niekontrolowana padaczka

  Wpływ na czynność wątroby

  Produkt leczniczy Roswera, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z chorobą wątroby w wywiadzie.²⁹

  Zaleca się następujący schemat monitorowania czynności wątroby:

  • Wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia
  • Kontrola parametrów wątrobowych 3 miesiące po rozpoczęciu terapii
  • Przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki w przypadku, gdy aktywność aminotransferaz jest 3-krotnie większa niż górna granica normy³⁰

  Warto podkreślić, że częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy stosowaniu dawki 40 mg.³¹

  U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Roswera należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej.³²

  Różnice etniczne w odpowiedzi na lek

  Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą białą. Fakt ten należy uwzględnić przy doborze dawki i monitorowaniu leczenia.³³

  Stosowanie z inhibitorami proteazy

  U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę. Przy włączaniu leczenia rozuwastatyną u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych inhibitorami proteazy należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężenia lipidów, jak i ryzyko zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, o ile dawka rozuwastatyny nie zostanie odpowiednio dostosowana.³⁴

  Śródmiąższowa choroba płuc

  Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w czasie stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w czasie długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować:³⁵

  • Duszność
  • Nieproduktywny kaszel
  • Ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka)

  W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statynami.³⁶

  Cukrzyca

  Wyniki badań sugerują, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy mogą one spowodować hiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Jednakże ryzyko to jest mniejsze niż korzyści dla układu naczyniowego wynikające ze stosowania statyn, więc nie powinno być ono powodem zaprzestania leczenia.³⁷

  Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo wynosi 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni pozostawać pod kontrolą kliniczną i biochemiczną, zgodnie z krajowymi wytycznymi.³⁹

  Stosowanie u dzieci i młodzieży

  Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jest ograniczona do 2 lat. Po dwóch latach leczenia w ramach badań klinicznych nie wykryto wpływu leku na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.⁴⁰

  Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w badaniach klinicznych u osób dorosłych.^{Ciężkie skórne reakcje niepożądane}

  Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem.⁴²

  Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Roswera i rozważyć alternatywne leczenie.⁴³

  Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Roswera, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.⁴⁴

  Nietolerancja laktozy

  Produkt Roswera zawiera laktozę w różnych ilościach zależnie od dawki:

  Dawka tabletek powlekanych	Zawartość laktozy
  5 mg	41,9 mg
  10 mg	41,9 mg
  15 mg	62,9 mg
  20 mg	83,8 mg
  30 mg	125,7 mg
  40 mg	167,6 mg

  Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁴⁵