Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA, który wykazuje określone właściwości farmakokinetyczne determinujące jego działanie terapeutyczne. Profil farmakokinetyczny leku obejmuje procesy związane z wchłanianiem, dystrybucją, metabolizmem oraz eliminacją substancji czynnej, które zostały szczegółowo scharakteryzowane w badaniach klinicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność leku wynosi około 20%, co wskazuje na efekt pierwszego przejścia i ograniczone wchłanianie substancji czynnej do krążenia ogólnego.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem wątrobowym, co jest istotne z punktu widzenia jej działania terapeutycznego, ponieważ wątroba stanowi główne miejsce powstawania cholesterolu i usuwania cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Lek w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – około 90% rozuwastatyny jest związane, głównie z albuminami.³

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu – tylko około 10% leku podlega biotransformacji. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna charakteryzuje się niskim powinowactwem do enzymów układu cytochromu P450. W procesie metabolizmu rozuwastatyny uczestniczy głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6.⁴

Głównymi metabolitami rozuwastatyny są:

• N-demetylowane pochodne – wykazujące około 50% aktywności farmakologicznej związku macierzystego
• Pochodne laktonowe – uznawane za nieaktywne klinicznie

Należy podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, co wskazuje na jej wysoką skuteczność terapeutyczną w obniżaniu stężenia cholesterolu.⁵

Eliminacja

Eliminacja rozuwastatyny odbywa się głównie przez przewód pokarmowy – około 90% leku jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej (obejmuje to zarówno frakcję wchłoniętą, jak i niewchłoniętą). Pozostała część leku (około 10%) jest eliminowana przez nerki, przy czym około 5% całkowitej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Parametry farmakokinetyczne eliminacji rozuwastatyny obejmują:

• Okres półtrwania w fazie eliminacji – około 19 godzin (nie ulega wydłużeniu przy zwiększaniu dawki)
• Średni klirens osoczowy – około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%)

Ważnym elementem procesu eliminacji rozuwastatyny jest jej wychwyt przez komórki wątroby, który odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide C). Transporter ten odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do stosowanej dawki, co wskazuje na liniowość farmakokinetyki leku. Istotnym aspektem jest również fakt, że parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co sugeruje brak kumulacji leku i umożliwia stosowanie rozuwastatyny w schemacie dawkowania raz na dobę.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na rozuwastatynę jest porównywalna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁹

Wpływ przynależności etnicznej

Przynależność etniczna ma istotny wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny. U pacjentów pochodzących z krajów azjatyckich (Japonia, Chiny, Filipiny, Wietnam, Korea) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. U Hindusów zaobserwowano 1,3-krotne zwiększenie zarówno AUC, jak i maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax).¹⁰

Dotychczas nie ustalono, czy obserwowane różnice wynikają z czynników środowiskowych czy genetycznych. Warto zauważyć, że porównania farmakokinetyki między populacją kaukaską a negroidalną nie wykazały różnic o znaczeniu klinicznym.¹¹

Wpływ niewydolności nerek

Zaburzenia czynności nerek mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę rozuwastatyny, w zależności od stopnia zaawansowania niewydolności:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek – nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny ani jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – powodują 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• Pacjenci dializowani – stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników

Powyższe obserwacje wskazują na konieczność dostosowania dawki rozuwastatyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz pacjentów dializowanych.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 12

Wpływ niewydolności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia niewydolności ocenianego według skali Child-Pugh:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami (8-9 punktów w skali Child-Pugh) obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z najcięższą niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh).¹³

Polimorfizm genetyczny

Farmakokinetyka rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest związana z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi związanymi z tymi transporterami występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na rozuwastatynę.¹⁴

Szczególnie istotne są następujące warianty genetyczne:

• SLCO1B1 c.521CC (gen kodujący OATP1B1)
• ABCG2 c.421AA (gen kodujący BCRP)

Powyższe genotypy są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż w rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się takich badań genetycznych, u pacjentów, u których zidentyfikowano wymienione polimorfizmy, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki preparatu Rosutrox.¹⁵

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny w postaci tabletek w populacji pediatrycznej, które objęły dzieci i młodzież z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów). Wyniki tych badań wykazały, że ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż u pacjentów dorosłych.¹⁶

Ważną obserwacją z badań pediatrycznych jest fakt, że ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co potwierdza stabilność parametrów farmakokinetycznych przy długotrwałym stosowaniu leku w tej grupie wiekowej.¹⁷