Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07), które są lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń lipidowych. Kompleksowe badania kliniczne wykazały jej skuteczność w redukcji poziomów lipidów oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten ogranicza szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków hipolipemizujących. Mechanizm działania polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje syntezę VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL w krążeniu.²

Działanie farmakodynamiczne

Stosowanie rozuwastatyny prowadzi do kompleksowej poprawy profilu lipidowego. Lek powoduje:³

• zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu
• obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego
• redukcję stężenia trójglicerydów
• zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu
• zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Ponadto, rozuwastatyna korzystnie modyfikuje współczynniki aterogenne, takie jak LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁴

Reakcja na dawkę u pacjentów z hipercholesterolemią

Odpowiedź na rozuwastatynę jest zależna od zastosowanej dawki, co przedstawiono w poniższej tabeli:⁵

Działanie lecznicze rozuwastatyny pojawia się już w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% maksymalnej odpowiedzi jest osiągane w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź terapeutyczna jest zazwyczaj obserwowana po 4 tygodniach stosowania i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią, również przy współistniejącej hipertriglicerydemii, bez względu na rasę, płeć, wiek oraz obecność chorób współistniejących, w tym cukrzycy czy rodzinnej hipercholesterolemii. Dane z badań klinicznych III fazy potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano dawki rozuwastatyny od 20 do 80 mg, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe oraz osiągnięcie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%, a 33% pacjentów osiągnęło zalecany przez EAS cel terapeutyczny (LDL-C poniżej 3 mmol/l).<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (8

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

Skuteczność rozuwastatyny oceniono również w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. Stosowano dawki od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji badania stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że stosowanie rozuwastatyny w skojarzeniu z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie trójglicerydów, natomiast jednoczesne podawanie z kwasem nikotynowym prowadzi do skuteczniejszego zwiększenia stężenia HDL-C.¹⁰

Badanie METEOR

Badanie METEOR było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, w którym wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% w skali Framingham przez okres 10 lat) ze średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) oraz z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych. Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.

Wyniki wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT (Carotid Intima Media Thickness – grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej) mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95%: -0,0196; -0,0093; p<0,0001). W grupie rozuwastatyny zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjenci uczestniczący w badaniu METEOR charakteryzowali się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie stanowili reprezentatywnej grupy dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p11

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17 802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.

W analizie „post-hoc” w podgrupie wysokiego ryzyka (wyjściowy współczynnik ryzyka według skali Framingham >20%, 1558 pacjentów) wykazano statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8.

Podobnie, analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie tego samego złożonego punktu końcowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat.

Należy podkreślić, że w obu analizowanych podgrupach wysokiego ryzyka całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥ 5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076).”>12

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo należały:

• infekcje układu moczowego (8,7% rozuwastatyna, 8,6% placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% rozuwastatyna, 7,2% placebo)
• ból pleców (7,6% rozuwastatyna, 6,9% placebo)
• ból mięśni (7,6% rozuwastatyna, 6,6% placebo)¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny oceniono w dwuetapowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat:

1. 12-tygodniowe, podwójnie zaślepione, randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt)
2. 40-tygodniowa, otwarta faza badania z zwiększaniem dawki rozuwastatyny (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt)

Pacjenci byli w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera (dziewczęta musiały przejść co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki). Stosowano rozuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a około 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po zastosowaniu rozuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w grupie placebo. Po 40-tygodniowej, otwartej fazie badania z stopniowo zwiększaną dawką do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny stężenia cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie zaobserwowano wpływu terapii na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.¹⁴

W 2-letnim otwartym badaniu z dawkowaniem dostosowanym do celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera), wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku 6-9 lat (n=64) mogli zwiększać dawkę maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a pacjenci w wieku 10-17 lat (n=134) do 20 mg raz na dobę.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; po 24 miesiącach: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło:

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; po 24 miesiącach: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne zmiany względem wartości wyjściowych dla następujących parametrów: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres badania.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI lub dojrzałość płciową.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę. Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 15

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny oceniono również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). Uczestniczyło w nim 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z następujących etapów:

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia diety, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• faza cross-over, obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy byli leczeni ezetymibem lub poddawani aferezie w momencie rozpoczęcia badania, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Odnotowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nieHDL (22,9%, p=0,003) i ApoB (17,1%, p=0,024). Zaobserwowano także redukcję stężeń TG, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1.

Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które następowało po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. W przypadku jednego pacjenta zwiększenie dawki do 40 mg spowodowało dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), TC (6,7%) i nieHDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.

W rozszerzonym, otwartym badaniu z udziałem 9 spośród tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.¹⁶

W osobnym badaniu otwartym z wymuszonym zwiększaniem dawki, u 7 dzieci i młodzieży (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odnotowano zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), TC (19,2%) i nieHDL-C (21,0%) względem wartości wyjściowych, co było zgodne z wynikami wcześniejszego badania u dzieci i młodzieży z tą chorobą.¹⁷

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.¹⁸