Właściwości farmakokinetyczne
Rivertaxo 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniższe dane farmakokinetyczne oparte są na badaniach u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, ze szczególnym uwzględnieniem różnic wynikających z wieku, płci, masy ciała i czynności narządów wewnętrznych.¹

Proces wchłaniania

Rywaroksaban po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Biodostępność po podaniu doustnym jest uzależniona od dawki:²

• Dawki 2,5 mg i 10 mg – biodostępność wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania pokarmu³
• Dawka 20 mg – biodostępność wynosi 66% na czczo, a po posiłku zwiększa się o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie⁴

Istotne jest, że tableki rywaroksabanu w dawce 15 mg i 20 mg należy przyjmować wraz z posiłkiem, co zapewnia ich optymalne wchłanianie.⁵

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje liniowość w zakresie dawek do około 15 mg przyjmowanych na czczo. Przy dawkach 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych po posiłku zachowana jest proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się ograniczenie wchłaniania ze zmniejszoną biodostępnością.⁶

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, z osobniczą zmiennością (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁷

Szczególnie istotne w kontekście wchłaniania jest miejsce uwalniania leku w przewodzie pokarmowym:

• Uwolnienie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmax w porównaniu z tabletką⁸
• Uwolnienie w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej powoduje dalsze zmniejszenie ekspozycji⁹

Z tego względu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.¹⁰

W przypadku konieczności alternatywnego podania leku wykazano, że biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podanego doustnie w formie rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub wodnej zawiesiny podanej przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z całą tabletką.¹¹

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawano w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej podczas lub niedługo po karmieniu/posiłku, z typową porcją płynu. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno w postaci tabletki, jak i granulatu do sporządzania zawiesiny.¹²

Nie zaobserwowano różnic w szybkości i stopniu wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej.¹³ Należy zauważyć, że nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym u dzieci, więc bezwzględna biodostępność rywaroksabanu w tej grupie pacjentów nie jest określona.¹⁴

Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.¹⁵ Podobnie jak u dorosłych, tabletkę rywaroksabanu 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.¹⁶

Dystrybucja

U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, osiągając poziom 92-95%.¹⁷ Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁸

W populacji pediatrycznej brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza.¹⁹ Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależna od masy ciała i można ją opisać funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 L dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivertaxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 20

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych pacjentów metabolizm i eliminacja rywaroksabanu przebiega następująco:

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem²¹
• Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionego związku jest wydalana poprzez nerki, głównie przez aktywne wydzielanie nerkowe²²

Rywaroksaban metabolizowany jest przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od CYP. Główne mechanizmy biotransformacji to:²³

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydroliza wiązań amidowych²⁴

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).²⁵

W ludzkim osoczu rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem, nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit.²⁶ Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.²⁷

Okres półtrwania rywaroksabanu różni się w zależności od drogi podania i wieku pacjenta:

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny²⁸
• Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a okres półtrwania wynosi:²⁹
  • 5-9 godzin u młodych osób
  • 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku³⁰

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu rywaroksabanu u dzieci nie są dostępne, podobnie jak dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym w tej grupie wiekowej.³¹

Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivertaxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 32

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:

• 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku³³

Farmakokinetyka rywaroksabanu w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.³⁴ Również analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.³⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stężenia rywaroksabanu w osoczu są wyższe w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu.³⁶ Pomimo tych różnic nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania.³⁷

Różnice w masie ciała

U dorosłych ekstremalne wartości masy ciała (120 kg) mają tylko niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%).<sup data-drug="Rivertaxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%).”>38 Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania.³⁹

U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w populacji pediatrycznej.⁴⁰

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.⁴¹

Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.⁴²

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby i zaburzeniem jej czynności wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia zaburzenia:

• Łagodne zaburzenie (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) – jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych – średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC, porównywalne z grupą kontrolną⁴³
• Umiarkowane zaburzenie (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) – znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników⁴⁴
• Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu w tej grupie była 2,6-krotnie większa⁴⁵
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu⁴⁶

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.⁴⁷

W aspekcie farmakodynamicznym, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano:

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników⁴⁸
• 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT⁴⁹
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD między stężeniem i PT⁵⁰

Rywaroksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.⁵¹

Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.⁵²

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów obserwuje się korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co określono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone:

• 1,4-krotnie – u pacjentów z łagodnym zaburzeniem (klirens kreatyniny 50-80 mL/min)
• 1,5-krotnie – u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny 30-49 mL/min)
• 1,6-krotnie – u pacjentów z ciężkim zaburzeniem (klirens kreatyniny 15-29 mL/min)⁵³

Odpowiednio do wzrostu stężeń wzmacniało się działanie farmakodynamiczne:

• Ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było silniejsze:
  • 1,5-krotnie – u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek
  • 1,9-krotnie – u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
  • 2-krotnie – u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek⁵⁴
• PT był bardziej wydłużony:
  • 1,3-krotnie – u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek
  • 2,2-krotnie – u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
  • 2,4-krotnie – u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek⁵⁵

Brak danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.<sup data-drug="Rivertaxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 56 Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy oczekiwać, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.⁵⁷

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivertaxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 58

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²).<sup data-drug="Rivertaxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 59

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:

• 215 μg/L (22-535 μg/L) – w 2 do 4 godzin po podaniu (w przybliżeniu maksymalne stężenie)
• 32 μg/L (6-239 μg/L) – około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu minimalne stężenie)⁶⁰

W populacji pediatrycznej z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymującej rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, stężenia są porównywalne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z ZŻG leczonych dawką 20 mg raz na dobę. Średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały podsumowane w tabeli 13 charakterystyki produktu leczniczego.⁶¹

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (PD) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).⁶²

Podstawowe zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne dla rywaroksabanu:

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax⁶³
• Dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszy jest model odcięcia liniowego⁶⁴

Znaczące różnice w nachyleniu krzywej PT wystąpiły w zależności od zastosowanego odczynnika. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/L).⁶⁵

Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach na zdrowych ochotnikach.⁶⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały określone w kontekście profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.⁶⁷