Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie rywaroksabanem wymaga stałego nadzoru klinicznego zgodnie z aktualną praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy zastosować podczas terapii produktem Rivertaxo.¹

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący rywaroksaban wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. W przypadku stwierdzenia zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku. Należy bezwzględnie przerwać terapię w przypadku wystąpienia poważnego krwawienia.²

Obserwacje kliniczne wskazują, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem, w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA), częściej występują krwawienia z błon śluzowych, takie jak:

• krwawienia z nosa
• krwawienia z dziąseł
• krwawienia z przewodu pokarmowego
• krwawienia z układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub nadmierne krwawienia miesiączkowe

Częściej obserwuje się również niedokrwistość. Z tego powodu, oprócz standardowego nadzoru klinicznego, zaleca się rozważenie wykonania badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia utajonego krwawienia i określenia znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.³

Grupy pacjentów zwiększonego ryzyka

Szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie monitorować ich stan w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia oraz niedokrwistości. W każdym przypadku niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać źródła krwawienia.⁴

Choć rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, w wyjątkowych sytuacjach klinicznych (np. przedawkowanie, pilny zabieg chirurgiczny) pomiar stężenia leku za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może dostarczyć istotnych informacji wspomagających decyzje kliniczne.⁵

Populacja pediatryczna

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z towarzyszącym zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego, gdyż dostępne dane kliniczne dla tej grupy pacjentów są ograniczone. Ryzyko krwawienia powinno być dokładnie ocenione zarówno przed rozpoczęciem jak i podczas leczenia rywaroksabanem.⁶

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacząco wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.⁷

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy jednocześnie przyjmują inne leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu. Rivertaxo nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <50 mL/min/1,73 m²) ze względu na brak danych klinicznych.⁸

Interakcje lekowe

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje, będące silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi (średnio 2,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia.⁹

Należy podkreślić, że brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp.¹⁰

Ostrożność zalecana jest również u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę, takie jak:

• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów z ryzykiem owrzodzenia przewodu pokarmowego należy rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne.¹¹

Dodatkowe czynniki ryzyka krwawienia

Podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, do których zaliczamy osoby z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą powodować krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

¹²

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy. W tej grupie pacjentów należy indywidualnie ocenić potencjalne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego względem ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, stosowane leczenie przeciwnowotworowe oraz stadium choroby.¹³

Szczególną uwagę należy zwrócić na nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁴

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po niedawnej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych potwierdzających odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe u tych pacjentów. Z tego powodu leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane w tej grupie.¹⁵

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie dotyczy to pacjentów z trzema pozytywnymi wynikami testów (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁶

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani PCI z założeniem stentu

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Brak jest danych dla pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.¹⁷

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną

Rywaroksaban nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu w tych okolicznościach nie zostały ustalone.¹⁸

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe poddawanych znieczuleniu przewodowemu (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłuciu podpajęczynówkowemu/zewnątrzoponowemu istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może być zwiększone przez:

• pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• jednoczesne stosowanie innych produktów wpływających na hemostazę

Pacjenci poddani takim procedurom muszą być regularnie monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.¹⁹

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.²⁰

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego lub nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest minimalne.²¹

Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio niskiego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany i należy go rozważyć w kontekście pilności zabiegu diagnostycznego. W oparciu o ogólną charakterystykę farmakokinetyczną rywaroksabanu, przed usunięciem cewnika zewnątrzoponowego powinno upłynąć co najmniej:

• 18 godzin (2-krotność okresu półtrwania) u młodych dorosłych pacjentów
• 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku

po ostatnim podaniu rywaroksabanu. Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin od usunięcia cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.²²

Należy zauważyć, że dane dotyczące optymalnego czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci stosujących rywaroksaban nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.²³

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli planowany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie rywaroksabanu (dawka 20 mg) co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeżeli nie jest możliwe opóźnienie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec pilności planowanej interwencji.²⁴

Stosowanie rywaroksabanu należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem że sytuacja kliniczna na to pozwala i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego została osiągnięta odpowiednia hemostaza.²⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy pamiętać, że wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku podczas terapii rywaroksabanem.²⁶

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu raportowano ciężkie reakcje skórne podczas jego stosowania, w tym:

• zespół Stevensa-Johnsona
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• zespół DRESS

Największe ryzyko wystąpienia tych powikłań istnieje na początku terapii – większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Należy przerwać stosowanie rywaroksabanu w przypadku wystąpienia pierwszych ciężkich reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości połączonych ze zmianami na błonach śluzowych.²⁷

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Rivertaxo zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.²⁸

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że praktycznie jest „wolny od sodu”.²⁹