Interakcje leku
Rivertaxo 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje rywaroksabanu z innymi produktami leczniczymi mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę oraz farmakodynamikę tego leku, zwiększając ryzyko działań niepożądanych, w szczególności krwawień. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najistotniejszych grup leków wchodzących w interakcje z rywaroksabanem. Należy podkreślić, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany, a poniższe dane pochodzą z badań u dorosłych.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Rywaroksaban jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Substancje hamujące te szlaki metaboliczne mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu, co prowadzi do nasilonego działania przeciwzakrzepowego i zwiększonego ryzyka krwawień.²

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp jak ketokonazol (400 mg raz na dobę) lub rytonawir (600 mg 2 razy na dobę) zwiększają średnie AUC rywaroksabanu 2,6-/2,5-krotnie oraz Cmax 1,7-/1,6-krotnie, powodując znaczne nasilenie działania farmakodynamicznego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV.³

Umiarkowane inhibitory wpływają w mniejszym stopniu na stężenie rywaroksabanu:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp – zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 1,5-krotnie oraz Cmax 1,4-krotnie. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest bardziej wyraźny:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek: 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax

  Działanie erytromycyny ma charakter addytywny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁵

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów, interakcja ta może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów wysokiego ryzyka.⁶
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może prowadzić do addytywnego działania przeciwzakrzepowego i zwiększonego ryzyka krwawień. W przypadku enoksaparyny (40 mg, pojedyncza dawka) zaobserwowano addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa przy jednoczesnym stosowaniu z rywaroksabanem (10 mg), jednak bez dodatkowego wpływu na czas krzepnięcia. Enoksaparyna nie miała wpływu na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących inne leki przeciwzakrzepowe.⁹

NLPZ i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz inhibitorami agregacji płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania.¹⁰

Badania interakcji wykazały:

• Naproksen (500 mg) – nie wykazano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z rywaroksabanem (15 mg), chociaż u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹¹
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie wykazano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.¹²
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie prowadził do interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak w podgrupie pacjentów obserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹³

Leki z grupy SSRI i SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne, klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia.¹⁴

Warfaryna

Zmiana leczenia między warfaryną (antagonista witaminy K) a rywaroksabanem wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwe interakcje farmakodynamiczne. Zaobserwowano, że:

• Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (obserwowano indywidualne wartości INR do 12).¹⁵
• Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest addytywny.¹⁶

Podczas zmiany leczenia z warfaryny na rywaroksaban, przy monitorowaniu działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te warfaryna nie ma wpływu. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁷

Z kolei podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu na warfarynę, można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na badanie. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁸

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może skutkować obniżeniem skuteczności przeciwzakrzepowej:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) – prowadzi do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszy zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.¹⁹
• Inne silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego) mogą również prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu.²⁰

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²¹

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 oraz glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²²

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na parametry koagulologiczne, takie jak PT, APTT i HepTest, co jest zgodne z jego mechanizmem działania. Zmiany te należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań układu krzepnięcia.²³

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Alkohol etylowy może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem, szczególnie u pacjentów nadużywających alkoholu, ze względu na:

• Wpływ alkoholu na funkcję płytek krwi – może nasilać zaburzenia agregacji płytek krwi
• Zwiększone ryzyko urazów podczas intoksykacji alkoholowej
• Potencjalne uszkodzenie wątroby u pacjentów nadużywających alkoholu, co może zaburzać metabolizm rywaroksabanu poprzez CYP3A4
• Zwiększone ryzyko żylaków przełyku i żołądka u pacjentów z marskością wątroby wywołaną alkoholem, co stanowi dodatkowe ryzyko poważnego krwawienia

Chociaż brak jest bezpośrednich badań klinicznych oceniających interakcje między rywaroksabanem a alkoholem, zaleca się zachowanie ostrożności oraz umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii rywaroksabanem. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnie zwiększonym ryzyku krwawień w przypadku jednoczesnego spożywania alkoholu, szczególnie w dużych ilościach.

Tabela interakcji rywaroksabanu