Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością osobniczą. Znajomość właściwości farmakokinetycznych tego leku jest kluczowa dla optymalnego stosowania w praktyce klinicznej, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami mogącymi wpływać na metabolizm i eliminację leku.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 2-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Wchłanianie leku jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym zależy od dawki i sposobu przyjęcia:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – wysoka biodostępność (80-100%), niezależnie od przyjmowania posiłku³
• Dla dawki 20 mg – biodostępność wynosząca 66% przy przyjmowaniu na czczo, która zwiększa się o 39% przy przyjmowaniu z posiłkiem⁴

Istotnym aspektem praktycznym jest to, że rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg powinien być przyjmowany z posiłkiem w celu zapewnienia optymalnej biodostępności.⁵

Wchłanianie rywaroksabanu wykazuje zależność od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie ekspozycji systemowej, gdy lek uwalniany jest poza żołądkiem:⁶

• W proksymalnym odcinku jelita cienkiego – 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z normalnym przyjęciem tabletki⁷
• W dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej – jeszcze większe zmniejszenie ekspozycji⁸

Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i obniżonej ekspozycji na lek.⁹

W przypadkach, gdy pacjent nie jest w stanie połknąć całej tabletki, badania wykazały, że biodostępność rozgniecionej tabletki 20 mg wymieszanej z przecierem jabłkowym lub podanej w formie wodnej zawiesiny przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z biodostępnością całej tabletki.¹⁰

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym od 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Procesy metabolizmu i eliminacji rywaroksabanu przebiegają następująco:¹²

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa jest wydalana przez nerki
  • Połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionej jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez układy enzymatyczne CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne szlaki biotransformacji obejmują:¹³

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁴

Niezmieniony rywaroksaban jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie wykryto głównego ani aktywnego metabolitu krążącego. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁵

Czas półtrwania rywaroksabanu zależy od drogi podania i wieku pacjenta:¹⁶

• Po podaniu dożylnym dawki 1 mg – około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym:
  • U młodych osób – od 5 do 9 godzin
  • U osób w podeszłym wieku – od 11 do 13 godzin

Należy zauważyć, że po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania leku.¹⁷

Stężenia w osoczu u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), obserwowano następujące stężenia leku:¹⁸

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a efektami farmakodynamicznymi (PD) oceniano dla różnych punktów końcowych w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).¹⁹

Charakterystyka zależności PK/PD dla poszczególnych parametrów przedstawia się następująco:²⁰

• Hamowanie czynnika Xa: najlepiej opisywane przez model Emax
• Czas protrombinowy (PT):
  • Najlepiej opisywany przez model odcięcia liniowego
  • Występują znaczące różnice w nachyleniu krzywej zależnie od zastosowanego odczynnika
  • Dla odczynnika Neoplastin: wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 µg/l)

Wyniki analiz farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD) z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania wyłącznie na podstawie wieku.²³

Masa ciała

Skrajne wartości masy ciała ( 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma zatem potrzeby modyfikacji dawkowania wyłącznie na podstawie masy ciała.<sup data-drug="Rivaroxaban Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>24

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska lub chińska).²⁵

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od nasilenia choroby:²⁶

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Niewielkie zmiany farmakokinetyczne (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Parametry porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek²⁷
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Brak danych z badań klinicznych²⁸

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakodynamiczne:²⁹

• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) w porównaniu do zdrowych ochotników:
  • Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze
  • PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
  • Zwiększona wrażliwość na działanie rywaroksabanu, co objawia się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawień, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.³⁰

Zaburzenie czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban wykazuje korelację ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny.³¹

Brak jest danych klinicznych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 32

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza (92-95%), nie można spodziewać się jego usuwania za pomocą dializy.³³

Zalecenia kliniczne:<sup data-drug="Rivaroxaban Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Polpharma u pacjentów z klirensem kreatyniny 34

• Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min
• Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min

Dzieci i młodzież

Opakowanie rozpoczynające leczenie rywaroksabanem jest przeznaczone wyłącznie do stosowania u dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży.³⁵