Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Stosowanie rywaroksabanu wymaga ścisłego przestrzegania określonych zasad bezpieczeństwa oraz systematycznego nadzoru klinicznego zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz środków ostrożności związanych z terapią rywaroksabanem.¹

Ryzyko krwotoku i jego monitorowanie

Pacjenci otrzymujący rywaroksaban wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności. Gdy wystąpi poważny krwotok, konieczne jest natychmiastowe przerwanie terapii.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, które mogą być pomocne w wykrywaniu utajonego krwawienia i określania klinicznego znaczenia jawnego krwawienia.³

W przypadku każdego niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać potencjalnego źródła krwawienia.⁴

Chociaż rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, to w wyjątkowych sytuacjach pomiar stężenia leku za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny przy podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub pilnej interwencji chirurgicznej.⁵

Grupy pacjentów szczególnego ryzyka krwawienia

Pacjenci z wymienionych poniżej grup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia i wymagają szczególnej obserwacji w celu wykrycia objawów powikłań krwotocznych i niedokrwistości:⁶

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie wzrastać (średnio 1,6-krotnie), co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min.⁷

Rywaroksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 mL/min/1,73 m²), ponieważ brak jest odpowiednich danych klinicznych.⁸

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami z grupy pochodnych azolowych (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może prowadzić do istotnego klinicznie zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (średnio 2,6-krotnie) i związanego z tym zwiększonego ryzyka krwawienia.⁹

Należy również zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę, takie jak:

• niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)¹⁰

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹¹

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, do których zalicza się pacjentów z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie¹²

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być narażeni na większe ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy. Należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, biorąc pod uwagę lokalizację guza, leczenie przeciwnowotworowe oraz stadium choroby. Szczególną uwagę należy zwrócić na nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.¹³

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁴

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po niedawno przeprowadzonej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu nie zostały zbadane u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych uzasadniających jego stosowanie w celu zapewnienia odpowiedniego działania przeciwzakrzepowego w tej grupie pacjentów.¹⁵

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie dotyczy to pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z wyższym ryzykiem nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁶

Pacjenci z migotaniem przedsionków po PCI z założeniem stentu

Dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu, pochodzą głównie z badania oceniającego bezpieczeństwo tej terapii. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone. Brak jest danych dla pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.¹⁷

Pacjenci z zatorowością płucną o niestabilnym stanie hemodynamicznym

Ze względu na brak ustalenia bezpieczeństwa i skuteczności, rywaroksaban nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej.¹⁸

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może wzrastać w przypadku:

• pooperacyjnego zastosowania stałego cewnika zewnątrzoponowego
• jednoczesnego stosowania innych produktów wpływających na hemostazę
• wykonywania nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny¹⁹

Pacjenci muszą być często monitorowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²⁰

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe lekarz powinien dokładnie ocenić potencjalne korzyści względem ryzyka.²¹

W celu zminimalizowania ryzyka krwawień związanych ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest osłabione. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany i należy go rozważyć w kontekście pilności zabiegu.²²

Na podstawie ogólnej charakterystyki farmakokinetycznej rywaroksabanu, przed usunięciem cewnika zewnątrzoponowego powinno upłynąć co najmniej:

• 18 godzin (dwukrotność okresu półtrwania) u młodych dorosłych pacjentów
• 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku²³

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin od usunięcia cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.²⁴

Brak jest danych dotyczących czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci podczas stosowania rywaroksabanu. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć podanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.²⁵

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban OLIMP 15 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją.²⁶

W przypadku gdy nie jest możliwe odłożenie zabiegu, należy dokładnie ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w stosunku do pilności interwencji.²⁷

Leczenie rywaroksabanem należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z oceną lekarza prowadzącego osiągnięta została odpowiednia hemostaza.²⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwotoku może wzrastać wraz z wiekiem.²⁹

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem rywaroksabanu, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół DRESS (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi). Największe ryzyko wystąpienia tych działań obserwuje się na początku terapii, a większość przypadków notuje się w ciągu pierwszych tygodni leczenia.³⁰

Stosowanie rywaroksabanu należy natychmiast przerwać po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości z towarzyszącymi zmianami na błonach śluzowych.³¹

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Rivaroxaban OLIMP zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³²

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.³³

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są ograniczone. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia rywaroksabanem należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia.³⁴