Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban (Rivaroxaban OLIMP, 15 mg, tabletki powlekane) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które warunkują jego skuteczność terapeutyczną i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz w populacji pediatrycznej.¹

Wchłanianie rywaroksabanu

Rywaroksaban cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania wykazuje wysoką skuteczność, przy czym biodostępność po podaniu doustnym jest zróżnicowana w zależności od dawki:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – biodostępność wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem³
• Dla tabletki 20 mg – biodostępność wynosi 66% przy przyjmowaniu na czczo⁴

Istotnym aspektem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest obecność pokarmu. W przypadku dawek 15 mg i 20 mg pokarm znacząco poprawia biodostępność leku. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg po posiłku zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność. Z tego względu dawki 15 mg i 20 mg należy przyjmować z jedzeniem.⁵

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje właściwości liniowe przy niższych dawkach (do około 15 mg) przyjmowanych na czczo. Natomiast w przypadku dawek 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych po posiłku obserwuje się proporcjonalność do dawki. Przy wyższych dawkach pojawia się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększeniem dawki.⁶

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, co należy uwzględniać przy interpretacji wyników stężeń leku.⁷

Wpływ miejsca uwalniania leku

Lokalizacja uwalniania rywaroksabanu w przewodzie pokarmowym ma istotny wpływ na jego biodostępność. Stwierdzono:⁸

• 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax przy uwalnianiu granulatu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką⁹
• Dalsze zmniejszenie ekspozycji przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej¹⁰

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym do niezadowalającej ekspozycji na substancję czynną.¹¹

Rozgnieciona tabletka i alternatywne drogi podania

Badania wykazały, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) jest porównywalna dla rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z przyjętym następnie płynnym posiłkiem) w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek leku.¹²

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku wraz z typową porcją płynu. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno w postaci tabletki, jak i granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.¹³

Nie zaobserwowano różnic w szybkości ani stopniu wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana z powodu braku danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym w tej grupie wiekowej.¹⁴

Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z jedzeniem. Podobnie jak u dorosłych, tabletkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z jedzeniem dla zapewnienia optymalnej biodostępności.¹⁵

Dystrybucja rywaroksabanu

Dystrybucja u dorosłych

Rywaroksaban wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza u dorosłych, wynoszący 92-95%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁶

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci nie są dostępne. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 L dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 17

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu

Szlaki metaboliczne i wydalnicze u dorosłych

U dorosłych pacjentów metabolizm rywaroksabanu przebiega dwoma głównymi szlakami:¹⁸

• Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym
  • Połowa z tej frakcji jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa z tej frakcji jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych.¹⁹

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).²⁰

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie stwierdzono obecności głównych ani aktywnych krążących metabolitów. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.²¹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Przy podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym:²²

• 5-9 godzin u młodych osób
• 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu rywaroksabanu u dzieci nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 23

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:²⁴

• 4,2 godziny u młodzieży
• około 3 godziny u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 godziny u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 godziny u dzieci w wieku poniżej 0,5 roku

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

U osób dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała znaczących różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.²⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u osób starszych.²⁶

Różnice w masie ciała

U dorosłych, skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) miały jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania. W populacji pediatrycznej dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała, co pozwala na precyzyjne dostosowanie dawki. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi ani otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.”>27

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej. Również w populacji pediatrycznej analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²⁸

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu został szczegółowo zbadany u osób dorosłych:²⁹

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Wyniki prawie porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Znaczące 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu było 2,6-krotnie większe
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek

W aspekcie farmakodynamicznym, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano:³⁰

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników
• 2,1-krotnie większe wydłużenie czasu protrombinowego (PT)
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³¹

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów obserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone w następującym stopniu:³²

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min): 1,4-krotnie
• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min): 1,5-krotnie
• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min): 1,6-krotnie

Adekwatnie do wzrostu stężeń leku, efekt farmakodynamiczny był silniej wyrażony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:³³

• Zahamowanie aktywności czynnika Xa było:
  • 1,5-krotnie silniejsze przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek
  • 1,9-krotnie silniejsze przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek
  • 2-krotnie silniejsze przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek
• Wydłużenie czasu protrombinowego (PT) było:
  • 1,3-krotnie większe przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek
  • 2,2-krotnie większe przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek
  • 2,4-krotnie większe przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza (92-95%), nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²).<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Brak danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 34

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:³⁵

• W 2 do 4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie): 215 μg/L (przedział predykcji 22-535 μg/L)
• Około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie): 32 μg/L (przedział predykcji 6-239 μg/L)

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała (prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG, otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę), średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek przedstawiają maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami.³⁶

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Relację między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla czasu protrombinowego (PT) bardziej odpowiedni był model odcięcia liniowego.³⁷

W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, otrzymywano istotne różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił około 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/L). Wyniki analiz PK/PD uzyskane w badaniach II i III fazy były zgodne z rezultatami z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników.³⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.³⁹