Interakcje leku
Rivaroxaban OLIMP 15 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako substancja czynna o istotnym działaniu przeciwzakrzepowym, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy zwrócić uwagę, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany – w przypadku tych grup pacjentów należy brać pod uwagę dane uzyskane u dorosłych oraz zachować szczególną ostrożność¹.

Interakcje związane z metabolizmem i transportem

Rywaroksaban jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Substancje wpływające na te szlaki metaboliczne mogą znacząco zmieniać stężenie rywaroksabanu w organizmie².

Silne inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Badania wykazały, że ketokonazol (400 mg raz na dobę) lub rytonawir (600 mg 2 razy na dobę) powodują około 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax), ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego³.

Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów jednocześnie przyjmujących:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)⁴
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)⁵

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Substancje hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P) w mniejszym stopniu zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu. Przykładami takich substancji są:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – powoduje 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, jednak może być znacząca u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia⁶.
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest silniejszy:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax⁷
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax⁸
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,3-krotne zwiększenie średniego Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia⁹.
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące tego leku, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem¹⁰.

Interakcje z innymi lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia¹¹. W badaniach z enoksaparyną (40 mg w pojedynczej dawce) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu¹².

Interakcje z NLPZ i lekami hamującymi agregację płytek krwi

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz inhibitory agregacji płytek krwi zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie te leki z rywaroksabanem¹³. W badaniach dotyczących poszczególnych substancji wykazano:

• Naproksen (500 mg) – nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z rywaroksabanem (15 mg), choć u niektórych pacjentów może wystąpić bardziej nasilone działanie farmakodynamiczne¹⁴.
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem¹⁵.
• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg dawka podtrzymująca) – nie powodował interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u części pacjentów zaobserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa¹⁶.

Interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi (SSRI i SNRI)

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem ze względu na ich działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych obserwowano liczebnie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień¹⁷.

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia między warfaryną a rywaroksabanem wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ obserwuje się więcej niż addytywny wpływ na parametry krzepnięcia. Zmiany leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) powodują więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12)¹⁸.

W okresie zmiany leczenia do oceny działania rywaroksabanu można wykorzystać badania: aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, na które nie wpływa warfaryna. Od czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu¹⁹.

Do oceny działania warfaryny w okresie zmiany leczenia można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym²⁰.

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności przeciwzakrzepowej. Wykazano, że ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu oraz zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych²¹.

Należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak:

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, pacjent powinien być ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy²².

Inne interakcje

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych przy jednoczesnym podawaniu rywaroksabanu z następującymi lekami²³:

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Warto zaznaczyć, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4²⁴.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Zgodnie z mechanizmem działania rywaroksabanu, badania układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) ulegają zmianie²⁵. Należy o tym pamiętać przy interpretacji wyników badań koagulologicznych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Alkohol może wpływać na działanie rywaroksabanu poprzez kilka mechanizmów, co może mieć znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia:

• Wpływ na metabolizm wątrobowy – długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co teoretycznie mogłoby prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w organizmie.
• Zwiększenie ryzyka krwawienia – alkohol ma działanie przeciwpłytkowe i może nasilać efekt przeciwzakrzepowy rywaroksabanu, zwiększając tym samym ryzyko krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego.
• Wpływ na współistniejące schorzenia – u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z alkoholem może dochodzić do zaburzeń krzepnięcia, co w połączeniu z rywaroksabanem zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu podczas leczenia rywaroksabanem, a pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia powinni być poinformowani o potencjalnych zagrożeniach związanych z jednoczesnym stosowaniem alkoholu i rywaroksabanu.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi produktami leczniczymi