Właściwości farmakodynamiczne

Rywaroksaban, substancja czynna zawarta w preparacie Rivaroxaban OLIMP, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, a dokładniej bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Zgodnie z klasyfikacją anatomiczno-terapeutyczno-chemiczną (ATC) przypisano mu kod B01AF01.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką wybiórczością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa, przy czym cechuje go dobra biodostępność po podaniu doustnym. Poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa lek przerywa zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi. To podwójne działanie skutkuje zahamowaniem zarówno wytwarzania trombiny, jak i powstawania zakrzepu. Istotnym jest, że rywaroksaban nie wykazuje bezpośredniego działania hamującego na trombinę (aktywowany czynnik II) oraz nie stwierdzono jego wpływu na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach na ludziach wykazano, że rywaroksaban hamuje aktywność czynnika Xa w sposób ściśle zależny od dawki. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Przy stosowaniu odczynnika Neoplastin do oznaczania PT, występuje wyraźna korelacja pomiędzy stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a uzyskanym wynikiem (współczynnik korelacji r wynosi 0,98). Należy podkreślić, że zastosowanie innych odczynników może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników. Ważne jest, aby odczyt wartości PT podawać w sekundach, a nie jako Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR), ponieważ INR jest systemem kalibrowanym i zwalidowanym wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany dla innych antykoagulantów.³

Parametry farmakodynamiczne w zależności od wskazań

Badania u pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) oraz w celu profilaktyki nawrotów wykazały charakterystyczne wartości PT w zależności od dawkowania. Dla pacjentów przyjmujących 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę, w czasie maksymalnego działania leku (2-4 godziny po zażyciu tabletki), dla 5/95 percentyli wartości PT (Neoplastin) mieściły się w zakresie od 17 do 32 sekund. Natomiast dla dawki 20 mg przyjmowanej raz na dobę wartości te wynosiły od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie działania leku (odpowiednio 8-16 godzin po przyjęciu dla dawki 15 mg oraz 18-30 godzin dla dawki 20 mg) uzyskano wartości 5/95 percentyli: od 14 do 25 sekund dla dawki 15 mg dwa razy na dobę oraz od 13 do 20 sekund dla dawki 20 mg raz na dobę.⁴

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin) w okresie maksymalnego działania leku (1-4 godziny po przyjęciu tabletki) dla dawki 20 mg przyjmowanej raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund. Natomiast u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, leczonych dawką 15 mg raz na dobę, zakres ten wynosił od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie działania leku (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) uzyskano dla 5/95 percentyli wartości od 12 do 26 sekund, zarówno u pacjentów leczonych dawką 20 mg raz na dobę, jak i u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących 15 mg raz na dobę.⁵

Odwracanie efektu przeciwzakrzepowego

W ramach badania farmakologicznego dotyczącego możliwości odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, przeprowadzonego u zdrowych osób dorosłych (n=22), oceniano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC): trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) oraz czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X). Wykazano, że trójczynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut, podczas gdy czteroczynnikowy PCC powodował znacznie silniejsze skrócenie PT, wynoszące około 3,5 sekundy. Co ciekawe, w porównaniu z czteroczynnikowym PCC, trójczynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w odniesieniu do odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny.⁶

Inne parametry koagulologiczne

Obok wpływu na PT, rywaroksaban wydłuża również czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz wartości testu HepTest w sposób zależny od dawki. Należy jednak podkreślić, że parametry te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednak w przypadkach, gdy jest to klinicznie uzasadnione, stężenie rywaroksabanu może być oznaczone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej parametry koagulologiczne takie jak PT (przy użyciu odczynnika Neoplastin), APTT oraz badanie anty-Xa (z wykorzystaniem skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Szczególnie istotna jest korelacja między aktywnością anty-Xa a stężeniami leku w osoczu, która ma charakter liniowy z nachyleniem bliskim 1. Należy jednak pamiętać, że mogą występować indywidualne rozbieżności, objawiające się większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiadającymi im stężeniami w osoczu.⁸

Podobnie jak u dorosłych, podczas standardowego leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci i młodzieży nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. Jednakże w przypadkach uzasadnionych klinicznie, stężenie rywaroksabanu może być oznaczane za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa, wyrażanych w μg/L. Przy stosowaniu testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, istotne jest uwzględnienie dolnej granicy oznaczalności metody. Warto zauważyć, że nie ustalono dotychczas progowych wartości stężeń leku, które mogłyby być wykorzystane do przewidywania skuteczności terapii lub ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.⁹