Właściwości farmakokinetyczne
Ritonavir Accord 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru

Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu. Parametry te zostały dokładnie zbadane u różnych grup pacjentów, w tym dorosłych zakażonych HIV, dzieci oraz pacjentów ze szczególnymi stanami klinicznymi.¹

Wchłanianie

Stopień wchłaniania oraz bezwzględna biodostępność rytonawiru nie zostały w pełni ustalone ze względu na brak postaci parenteralnej tego leku. Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu wielokrotnym kumulacja rytonawiru jest nieco mniejsza niż przewidywana na podstawie badań pojedynczej dawki, co wynika ze związanego z czasem i dawką zwiększenia pozornego klirensu (Cl/F).²

Stężenia minimalne rytonawiru zmniejszają się z czasem, prawdopodobnie w wyniku indukcji enzymów metabolizujących, jednak stabilizują się przed upływem 2 tygodni od rozpoczęcia terapii. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) pozostaje stały i wynosi około 4 godziny, niezależnie od zwiększania dawki.³

Klirens nerkowy rytonawiru jest niewielki i wynosi średnio mniej niż 0,1 l/h, pozostając stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania.⁴

Parametry farmakokinetyczne różnych schematów dawkowania

¹ Wartości wyrażone jako średnie geometryczne. We wszystkich wymienionych schematach dawkowania rytonawir podawano po posiłku.

Badania porównawcze wykazały, że stężenie rytonawiru w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg w postaci tabletki powlekanej oraz miękkiej kapsułki żelatynowej było podobne, gdy lek przyjmowano po posiłku.⁵

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm w niewielkim stopniu wpływa na biodostępność rytonawiru w tabletkach powlekanych. Podanie rytonawiru w tabletkach powlekanych w dawce 100 mg łącznie z posiłkiem o umiarkowanej (857 kcal, 31% kalorii z tłuszczu) lub dużej (907 kcal, 52% kalorii z tłuszczu) zawartości tłuszczu powodowało średnie zmniejszenie wartości AUC oraz Cmax o 20-23%.⁶

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji (VB/F) rytonawiru po podaniu pojedynczej dawki 600 mg wynosi około 20-40 l. Rytonawir charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 98-99%, co pozostaje stałą wartością w zakresie stężeń 1,0-100 μg/ml. Lek wiąże się z porównywalnym powinowactwem zarówno z kwaśną alfa-1-glikoproteiną, jak i albuminą ludzkiej surowicy.⁷

Badania dystrybucji tkankowej z użyciem rytonawiru znakowanego izotopem ¹⁴C u szczurów wykazały, że lek kumuluje się w największych stężeniach w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. Stosunek stężenia rytonawiru w tkance węzłów chłonnych szczurów do stężenia w osoczu wynosił około 1, co wskazuje na zdolność leku do przenikania do tkanek limfatycznych. Natomiast rytonawir przenika do tkanki mózgowej jedynie w minimalnym stopniu.⁸

Metabolizm

Rytonawir podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie za pośrednictwem układu cytochromu P450. W procesie tym uczestniczą przede wszystkim izoenzymy CYP3A, a w mniejszym stopniu CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że głównym szlakiem metabolicznym rytonawiru jest utlenianie.⁹

U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru, z których najważniejszy jest metabolit izopropylotiazol (M-2), powstający w wyniku utleniania. Wykazuje on działanie przeciwwirusowe zbliżone do związku macierzystego, jednak jego ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) stanowi tylko około 3% ekspozycji na rytonawir.¹⁰

Szczególnie istotnym aspektem farmakokinetyki rytonawiru jest jego zdolność do modulowania metabolizmu innych leków. Rytonawir podawany w małych dawkach ma znaczący wpływ na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy oraz innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Jednocześnie inne inhibitory proteazy mogą również wpływać na właściwości farmakokinetyczne samego rytonawiru.¹¹

Eliminacja

Badania z zastosowaniem znakowanego izotopowo rytonawiru u ludzi wykazały, że główną drogą eliminacji leku jest układ wątrobowo-żółciowy. Około 86% podanej radioaktywności wykryto w kale, przy czym część tej frakcji prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. Wydalanie przez nerki nie stanowi głównej drogi eliminacji rytonawiru, co potwierdzają również wyniki badań na zwierzętach.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i masa ciała

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w wartościach AUC i Cmax rytonawiru pomiędzy mężczyznami i kobietami. Podobnie, nie odnotowano statystycznie istotnych zależności między parametrami farmakokinetycznymi a masą ciała lub beztłuszczową masą ciała.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie rytonawiru w osoczu pacjentów w wieku 50-70 lat otrzymujących 100 mg rytonawiru razem z lopinawirem lub większe dawki bez innych inhibitorów proteazy jest porównywalne do stężeń obserwowanych u młodszych dorosłych pacjentów, co wskazuje na brak istotnych zmian w farmakokinetyce leku związanych z wiekiem.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone po podaniu dawek wielokrotnych zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) oraz osobom z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha, 400 mg dwa razy na dobę) wykazały, że ekspozycja na rytonawir po normalizacji dawki nie różniła się istotnie między tymi grupami.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne rytonawiru nie były dotychczas badane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na niewielki udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie rytonawiru, nie przewiduje się istotnego zmniejszenia całkowitego klirensu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci zakażonych HIV w różnych grupach wiekowych.

Dzieci powyżej 2 lat: Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci zakażonych HIV w wieku powyżej 2 lat, otrzymujących dawki od 250 do 400 mg/m² pc. dwa razy na dobę, wykazały, że stężenia rytonawiru osiągane po podaniu dawek 350-400 mg/m² pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m² pc.) dwa razy na dobę. Klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m²) był w tej grupie wiekowej około 1,5 do 1,7 raza szybszy niż u dorosłych.¹⁷

Dzieci poniżej 2 lat: Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci zakażonych HIV w wieku poniżej 2 lat, otrzymujących dawki od 350 do 450 mg/m² pc. dwa razy na dobę, wykazały dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie stężeń rytonawiru. Stężenia leku były nieco mniejsze niż uzyskane u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m² pc.) dwa razy na dobę. Zaobserwowano również, że klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m²) zmniejszał się z wiekiem, z medianą 9,0 l/h/m² u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy, 7,8 l/h/m² u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy oraz 4,4 l/h/m² u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.¹⁸