Właściwości farmakodynamiczne

Rytonawir należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, oznaczonej kodem ATC: J05A E03. Właściwości farmakodynamiczne rytonawiru można rozpatrywać w dwóch głównych aspektach: jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne innych leków oraz jako leku o samodzielnym działaniu przeciwretrowirusowym.¹

Rytonawir jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne

Mechanizm wzmacniania właściwości farmakokinetycznych przez rytonawir wynika z jego silnego działania hamującego metabolizm z udziałem izoenzymu CYP3A. Stopień nasilenia tego efektu zależy od szlaku metabolicznego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu oraz wpływu tego inhibitora proteazy na metabolizm samego rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu osiąga się zazwyczaj przy zastosowaniu rytonawiru w dawce od 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę, przy czym efekt ten jest zależny od rodzaju podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy.²

Rytonawir jako lek przeciwretrowirusowy

Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. Mechanizm działania polega na hamowaniu proteazy HIV, co uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol. W konsekwencji dochodzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Istotną cechą rytonawiru jest jego wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV przy jednoczesnej małej aktywności hamującej wobec proteazy aspartylowej u człowieka. Rytonawir był pierwszym inhibitorem proteazy (zarejestrowany w 1996 r.), którego skuteczność wykazano w badaniu z klinicznymi punktami końcowymi. Warto podkreślić, że głównym zastosowaniem rytonawiru w praktyce klinicznej jest obecnie wykorzystanie jego właściwości jako inhibitora metabolizmu w celu wzmacniania właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy.³

Wpływ na elektrokardiogram

Wpływ rytonawiru na parametry elektrokardiograficzne został oceniony w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna w dawce 400 mg raz na dobę). W badaniu wzięło udział 45 zdrowych dorosłych uczestników, u których w 3. dniu badania wykonano 10 pomiarów odstępu QTcF w ciągu 12 godzin. Maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu z placebo wynosiła 5,5 (7,6) ms dla dawki rytonawiru 400 mg dwa razy na dobę. Stężenie rytonawiru osiągnięte w 3. dniu badania było około 1,5 raza większe od stężenia obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu dawki 600 mg dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥60 ms wobec wartości początkowej ani przekroczenia potencjalnie istotnej klinicznie wartości progowej odstępu QTcF wynoszącej 500 ms.⁴

W tym samym badaniu odnotowano niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących rytonawir. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,0 do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms, przy czym nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III°.⁵

Oporność

Badania laboratoryjne in vitro oraz obserwacje kliniczne u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach leczniczych pozwoliły wyizolować szczepy HIV-1 oporne na rytonawir. Zmniejszenie aktywności przeciwretrowirusowej rytonawiru związane jest głównie z obecnością mutacji proteazy w pozycjach V82A/F/T/S i I84V. Oporność na rytonawir może być również związana z kumulacją innych mutacji w genie proteazy, w tym w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90. Zjawisko kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir może prowadzić do zmniejszenia wrażliwości na inne inhibitory proteazy, w wyniku mechanizmu oporności krzyżowej.⁶

Kliniczne dane farmakodynamiczne

Wpływ rytonawiru, zarówno stosowanego w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, na biologiczne markery aktywności choroby, takie jak liczba komórek CD4 i miano wirusowego RNA, był przedmiotem licznych badań klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1.⁷

Stosowanie u dorosłych

W badaniu kontrolowanym zakończonym w 1996 roku, w którym rytonawir stosowano jako lek wspomagający u pacjentów zakażonych HIV-1, intensywnie leczonych wcześniej analogami nukleozydów, z początkową liczbą komórek CD4 ≤100/μl, wykazano istotne korzyści kliniczne. Zaobserwowano zmniejszenie śmiertelności oraz częstości występowania objawów związanych z AIDS. Po 16 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,79 log10 (maksymalne średnie zmniejszenie: 1,29 log10) w grupie otrzymującej rytonawir, w porównaniu z -0,01 log10 w grupie kontrolnej. Najczęściej stosowanymi w tym badaniu lekami z grupy nukleozydów były zydowudyna, stawudyna, dydanozyna i zalcytabina.⁸

Kolejne istotne badanie, również zakończone w 1996 roku, objęło pacjentów z mniej zaawansowanym zakażeniem HIV-1 (200-500 komórek CD4/μl), którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. W badaniu tym wykazano, że rytonawir stosowany w skojarzeniu z zydowudyną lub w monoterapii skutecznie zmniejszał miano wirusa w osoczu i zwiększał liczbę komórek CD4. Po 48 tygodniach leczenia średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,88 log10 w grupie otrzymującej rytonawir, -0,66 log10 w grupie otrzymującej rytonawir z zydowudyną oraz -0,42 log10 w grupie leczonej wyłącznie zydowudyną. Należy podkreślić, że decyzję o kontynuacji leczenia rytonawirem należy podejmować w oparciu o monitorowanie miana wirusa ze względu na możliwość rozwoju oporności.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność rytonawiru u dzieci i młodzieży została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W otwartym badaniu klinicznym zakończonym w 1998 roku, z udziałem zakażonych HIV dzieci w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną statystycznie różnicę (p=0,03) w oznaczalnych poziomach RNA na korzyść terapii trójlekowej z użyciem rytonawiru, zydowudyny i lamiwudyny.¹⁰

• W badaniu zakończonym w 2003 roku, 50 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 4 tygodni do 2 lat, które nie były wcześniej leczone inhibitorem proteazy i lamiwudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m² pc. co 12 godzin w skojarzeniu z zydowudyną (160 mg/m² pc. co 8 godzin) i lamiwudyną (4 mg/kg mc. co 12 godzin). Analiza wyników według zasady intention-to-treat wykazała, że u 72% pacjentów w 16. tygodniu oraz u 36% pacjentów w 104. tygodniu nastąpiło zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do wartości ≤400 kopii/ml. Odpowiedź na leczenie była porównywalna niezależnie od zastosowanego schematu dawkowania oraz wieku pacjentów.¹¹

• W badaniu zakończonym w 2000 roku, 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat z zakażeniem HIV-1, które nie były wcześniej leczone inhibitorami proteazy ani lamiwudyną i/lub stawudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m² pc. co 12 godzin w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną. Analiza intention-to-treat wykazała, że w 48. tygodniu u 50% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 350 mg/m² pc. oraz u 57% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 450 mg/m² pc. obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do wartości ≤400 kopii/ml.¹²