Specjalne ostrzeżenia
Ritonavir Accord

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ritonavir Accord

Rytonawir nie prowadzi do pełnego wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). Pacjenci przyjmujący rytonawir lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal narażeni są na rozwój zakażeń oportunistycznych i innych powikłań związanych z zakażeniem HIV-1. Stosując rytonawir jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy dokładnie zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego danego inhibitora proteazy w celu poznania specyficznych ostrzeżeń i środków ostrożności.¹

Pacjenci z zaburzeniami przewodu pokarmowego

Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania wymagają szczególnej uwagi. Częste występowanie biegunki podczas terapii rytonawirem może wpływać negatywnie na wchłanianie i skuteczność rytonawiru lub innych jednocześnie stosowanych leków, zarówno bezpośrednio jak i pośrednio poprzez pogorszenie systematyczności przyjmowania leków przez pacjenta. Intensywne, długotrwałe wymioty i/lub biegunka związane ze stosowaniem rytonawiru mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie funkcji nerek.²

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy opisywano nasilenie krwawień, w tym spontaniczne krwiaki skórne i wylewy do jam stawowych. Niektórym pacjentom dodatkowo podawano czynnik VIII. W ponad połowie raportowanych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub wznowiono je po tymczasowym przerwaniu. Choć postulowano istnienie związku przyczynowego, mechanizm tego zaburzenia nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas stosowania rytonawiru.³

Zmiany metaboliczne i masa ciała

Podczas terapii przeciwretrowirusowej może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z kontrolą choroby oraz stylem życia pacjenta. W przypadku lipidów istnieją dowody wskazujące na wpływ leczenia, podczas gdy dla zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów powiązania z konkretną terapią. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi powinno odbywać się zgodnie z ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie z przyjętymi zasadami klinicznymi.⁴

Zapalenie trzustki

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) sugerujących zapalenie trzustki, należy rozważyć to rozpoznanie. Pacjentów z takimi objawami należy poddać szczegółowej ocenie, a w przypadku potwierdzenia diagnozy zapalenia trzustki – przerwać leczenie produktem Ritonavir Accord.⁵

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, prowadząca do ciężkich objawów klinicznych lub nasilenia istniejących objawów. Reakcje takie obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Istotne przykłady obejmują: zapalenie siatkówki wywołane przez wirusa cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszelkie objawy stanu zapalnego wymagają oceny i w razie potrzeby wdrożenia odpowiedniego leczenia.

W kontekście rekonstytucji immunologicznej zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁶

Choroba wątroby

Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z informacjami o tych produktach.

U pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej występują częściej. Takich pacjentów należy monitorować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy pogorszenia choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.⁷

Choroba nerek

Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Podczas stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru (DF) w praktyce klinicznej opisywano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń czynności nerek, zwiększenia stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i zaburzeń czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego).⁸

Martwica kości

Pomimo że etiologia martwicy kości jest uważana za wieloczynnikową (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Pacjentom należy zalecić, aby skonsultowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.⁹

Wydłużenie odstępu PR

Rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie, bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z organiczną chorobą serca, istniejącymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia lub przyjmujących leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp PR (np. werapamil lub atazanawir), otrzymujących rytonawir, rzadko raportowano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego II° lub III°. U takich pacjentów produkt Ritonavir Accord należy stosować z ostrożnością.¹⁰

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy. Nie można zakładać, że te same środki ostrożności mają zastosowanie, gdy rytonawir w dawce 100 mg lub 200 mg stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. W takim przypadku należy zapoznać się ze szczegółowymi informacjami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy.¹¹

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)

Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując syldenafil, tadalafil lub wardenafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym rytonawir. Jednoczesne podawanie rytonawiru z tymi lekami może prowadzić do znaczącego zwiększenia ich stężenia, co może skutkować działaniami niepożądanymi, takimi jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu.

Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Podobnie przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.¹²

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Metabolizm symwastatyny i lowastatyny w znacznym stopniu zależy od CYP3A, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z rytonawirem ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która jest metabolizowana przez CYP3A w mniejszym stopniu. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od CYP3A, obserwowano zwiększone narażenie na rozuwastatynę podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony, ale może wynikać z hamowania nośnika.

Jeśli atorwastatyna lub rozuwastatyna są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem (jako lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne lub jako lekiem przeciwretrowirusowym), należy podawać je w najmniejszych dawkach. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od CYP3A, więc nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.¹³

Kolchicyna

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, opisywano zagrażające życiu i śmiertelne interakcje lekowe.¹⁴

Digoksyna

Szczególną ostrożność należy zachować podczas przepisywania rytonawiru pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ jednoczesne podawanie tych leków może prowadzić do zwiększenia stężenia digoksyny. Podwyższone stężenia digoksyny mogą z czasem ulec zmniejszeniu.

U pacjentów już stosujących digoksynę, przy rozpoczynaniu podawania rytonawiru, należy zmniejszyć dawkę digoksyny o połowę i przez kilka tygodni od rozpoczęcia jednoczesnego podawania tych leków dokładniej niż zwykle monitorować stan pacjenta. U pacjentów już stosujących rytonawir, przy rozpoczynaniu podawania digoksyny, należy wprowadzać ją bardziej stopniowo niż zwykle, częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie potrzeby dostosowywać dawkę w oparciu o badanie fizykalne, EKG i oznaczone stężenie digoksyny.¹⁵

Etynyloestradiol

Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub małych należy rozważyć stosowanie mechanicznych lub innych niehormonalnych metod antykoncepcji, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol prawdopodobnie zmniejsza ich skuteczność i zmienia profil krwawienia macicznego.¹⁶

Glikokortykosteroidy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.¹⁷

Trazodon

Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując rytonawir pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem CYP3A4, dlatego oczekuje się zwiększenia jego stężenia podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem. W badaniach interakcji u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki obserwowano działania niepożądane, takie jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze i omdlenia.¹⁸

Rywaroksaban

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących rytonawir ze względu na ryzyko zwiększonego krwawienia.¹⁹

Riocyguat

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z riocyguatem ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na riocyguat.²⁰

Worapaksar

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z worapaksarem ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na worapaksar.²¹

Bedakilina

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania bedakiliny z rytonawirem. Jeżeli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania bedakiliny z rytonawirem. Zaleca się wówczas częstsze wykonywanie EKG oraz kontrolowanie aktywności aminotransferaz.²²

Delamanid

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.²³

Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne

Profile interakcji inhibitorów proteazy HIV podawanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zależą od konkretnego inhibitora proteazy. Szczegółowy opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów wpływających na profil interakcji inhibitorów proteazy znajduje się w punkcie 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy, którego właściwości farmakokinetyczne są wzmacniane przez rytonawir.²⁴

Sakwinawir

Nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że większe dawki rytonawiru zwiększają częstość działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą wątroby.

Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną z powodu ryzyka ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te trzy leki są stosowane jednocześnie.²⁵

Typranawir

Stosowanie typranawiru z rytonawirem w dawce 200 mg wiązano z zgłoszeniami klinicznych objawów zapalenia wątroby i dekompensacji wątroby, w tym kilku przypadków zakończonych zgonem. Wymagana jest dodatkowa czujność u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, ponieważ są oni narażeni na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności.

Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, gdyż mogłoby to wpłynąć na profil skuteczności tego leczenia skojarzonego.²⁶

Fosamprenawir

Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa tego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane.²⁷

Atazanawir

Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Jedynie gdy atazanawir z rytonawirem są podawane jednocześnie z efawirenzem, można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne.²⁸

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.²⁹